2017 Fiscal Year Research-status Report
子宮内膜癌での性ステロイド合成key enzyme:CYP17の役割とその制御
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17K11266
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| Research Institution | Tohoku University |
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Principal Investigator |
伊藤 潔 東北大学, 災害科学国際研究所, 教授 (70241594)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | CYP17 / androgen / estrogen / endometrial carcinoma / DHEA / androgen receptor |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究では、子宮内膜癌でのCYP17 発現作用動態、ついでCYP17 阻害剤の作用機序と効果を、アンドロゲン＆エストロゲン合成代謝経路のみならずプロゲステロン生合成への影響も含めて解析し、臨床応用の可能性を明確にすることを目的とする。
CYP17は、ジヒドロテストステロン（DHEA）およびアンドロステンジオンの合成をつかさどる酵素であるため、本年度は、まずこのDHEAの発現動態と作用を中心に解析を進めた。子宮内膜癌培養細胞（アンドロゲンレセプター(AR)陽性株：MFE-296および陰性の細胞株：AN3CA）を用いた細胞増殖実験では、DHEAS添加により、ともに有意な増加が認められた。またこの増殖はAR阻害剤を添加しても影響を受けなかった。さらにDHEA添加により、DHEA産生に関与する酵素であるステロイドスルファターゼなどの発現増強が見られることも判明した。また子宮内膜癌組織中のDHEA濃度などの性ステロイド濃度をLiquid chromatography/ electrospray tandem mass spectrometry (LC-MS/MS)法を用いて測定を行うとともに、性ステロイド合成代謝酵素（ステロイドスルファターゼ、DHEAスルフォトランスフェラーゼなど）の発現動態と性ステロイド濃度との相関などの検討を進めた。
これらの結果より、CYP17が発現に関与するDHEAは、子宮内膜癌細胞の増殖能に関与することが示唆された。子宮内膜癌ではDHEAに関わる研究はほとんどなされておらず、これらは今回得られた新しい知見であると考えられる。子宮内膜癌でのDHEAの発現動態と作用を中心とした、これまで得られた成果の一部は複数の学会（日本癌学会、アメリカ内分泌学会；ENDO2018)にて発表した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
CYP17は、ジヒドロテストステロン（DHEA）およびアンドロステンジオンの合成をつかさどる酵素であるため、29年度は、まずこのDHEAの発現動態と作用を中心に解析を進めた。子宮内膜癌培養細胞（アンドロゲンレセプター(AR)陽性株：MFE-296および陰性の細胞株：AN3CA）を用いた細胞増殖実験では、DHEAS添加により、ともに有意な増加が認められるという結果が得られた。さらにDHEA添加により、DHEA産生に関与する酵素であるステロイドスルファターゼなどの発現増強が見られることも判明した。また、子宮内膜癌組織中のDHEA濃度などの性ステロイド濃度をLC-MS/MS法を用いて測定を行うとともに、性ステロイド合成代謝酵素の発現動態と性ステロイド濃度との相関などの検討も進めた。ここまで得られた成果はアンドロゲン＆エストロゲン合成代謝経路に関する新しい知見であり、その一部はすでに学会発表として公表しており、研究はおおむね順調に推移している。
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| Strategy for Future Research Activity |
子宮内膜癌培養細胞を用いたアンドロゲンおよびエストロゲン合成代謝経路に関する検討を引き続き行う。また子宮内膜癌症例の十分な数の抽出集積を行い、臨床病理学的検討と評価を行うとともに、CYP17を始めとしたアンドロゲンおよびエストロゲン合成代謝に関わる酵素群の発現と活性を、mRNA、蛋白発現および酵素活性などに関して検索する。さらに子宮内膜癌組織中の様々な性ステロイド濃度をLC-MS/MS法を用いて測定し、合成代謝酵素群との相関を検討する。これらの検討により、CYP17の、子宮内膜癌局所におけるアンドロゲンおよびエストロゲン合成代謝に対する役割と位置付け、を明らかにしていく。
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| Causes of Carryover |
（理由）本年度は、培養細胞を用いた検討および子宮内膜癌手術症例の抽出と病理学的検討と評価が中心であったため、実験用の消耗品を中心とした物品費およびホルモン濃度測定などに充当する金額は当初の予想よりも少なくなった。
（使用計画）子宮内膜癌培養細胞を用いたアンドロゲンおよびエストロゲン合成代謝経路に関する検討を引き続き行うとともに、集積した内膜癌症例を用いて、アンドロゲンおよびエストロゲン合成代謝に関わる酵素群の発現と活性を、mRNA、蛋白発現および酵素活性などに関して検索し、さらに子宮内膜癌組織中の様々な性ステロイド濃度をLC-MS/MS法を用いて測定するために、おもに実験用の消耗品を中心とした物品費およびホルモン濃度測定に使用する予定である。
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[Journal Article] Retinoic Acid Receptor β: A Potential Therapeutic Target in Retinoic Acid Treatment of Endometrial Cancer.2017
Author(s)
Tsuji K, Utsunomiya H, Miki Y, Hanihara M, Fue M, Takagi K, Nishimoto M, Suzuki F, Yaegashi N, Suzuki T, Ito K.
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Journal Title
International Journal of Gynecological Cancer
Volume: 27
Pages: 643～650
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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