2019 Fiscal Year Annual Research Report
Sleeping Beauty Transposon mutagenesis screen for identifying driver genes in uterine leiomyosarcoma
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17K11277
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| Research Institution | Osaka University |
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Principal Investigator |
小玉 美智子 大阪大学, 医学系研究科, 助教 (70791391)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
澤田 健二郎 大阪大学, 医学系研究科, 講師 (00452392)
馬淵 誠士 奈良県立医科大学, 医学部, 講師 (00452441)
橋本 香映 大阪大学, 医学系研究科, 助教 (90612078)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | トランスポゾン / スクリーニング / 子宮平滑筋肉腫 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
子宮平滑筋肉腫は非常に悪性度の高い腫瘍であり、外科的手術可能な早期の症例を除いて確立された治療法が存在せず、また、希少悪性腫瘍である為にその発症や転移の機序は不明な点が多い。我々は、今回、SBトランスポゾン挿入変異により子宮平滑筋肉腫を発生する新たなマウスモデルの作製に成功し、その発癌並びに血行性転移のドライバー遺伝子候補を多数同定した。本研究は、子宮平滑筋肉腫発症や転移の機序解明の為、これら遺伝子群の検証を行い、その臨床的意義を明らかにすることを目的としている。
平滑筋肉腫発生に関する19候補遺伝子、平滑筋肉腫の肺転移に関与する３候補遺伝子を同定し、その解析をすすめた。平滑筋肉腫の発症に関与する候補遺伝子リストには有意に既知のガン遺伝子が含まれており(p=3.08E-17)、今回同定された候補遺伝子にこれまでに明らかとされていないガン遺伝子が含まれていることが期待される。これら19候補遺伝子のうち、多くの腫瘍で認められた遺伝子についてトランスポゾン挿入パターンを検討したところ、センス鎖に殆どの挿入部位が集中する癌遺伝子パターンを示しており、これらの遺伝子について検証した。ヒト子宮平滑筋肉腫細胞株SK-UT1, SK-LMS1, SKNを使用し、siRNAを用いたノックダウンによって細胞増殖抑制、細胞遊走能の低下、stemnessの抑制が生じることを確認した。また、当院での子宮平滑筋肉腫症例のパラフィンブロックを用いて原発腫瘍・転移巣組織の免疫染色を行い、同定された遺伝子がヒト腫瘍組織においても、高発現することを確認した。SBトランスポゾンスクリーニングで示されたマウス子宮平滑筋肉腫発生・増悪に関与した遺伝子が、ヒト平滑筋肉腫においても治療標的であることが示された。
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