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2018 Fiscal Year Research-status Report

Omics-based analysis of specific biomarkers for leiomyosarcoma

Research Project

Project/Area Number 17K11281
Research InstitutionNational Hospital Organization, Kyushu Cancer Center

Principal Investigator

園田 顕三  独立行政法人国立病院機構(九州がんセンター臨床研究センター), その他部局等, 医長 (30294929)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 中林 一彦  国立研究開発法人国立成育医療研究センター, 周産期病態研究部, 室長 (10415557)
秦 健一郎  国立研究開発法人国立成育医療研究センター, 周産期病態研究部, 部長 (60360335)
Project Period (FY) 2017-04-01 – 2020-03-31
Keywords子宮平滑筋肉腫 / 染色体微細構造解析 / DNAメチル化解析 / 遺伝子発現解析 / 次世代シーケンサー
Outline of Annual Research Achievements

本研究では、術前診断における子宮平滑筋腫との鑑別が困難で、悪性度が高く治療方針に苦慮する子宮平滑筋肉腫および類縁疾患を解析対象としました。染色体構造解析、DNAメチル化解析、遺伝子発現解析等により構成されるOMICS解析から子宮平滑筋肉腫に特異的なバイオマーカーの抽出を試み、早期診断と効果的治療法に帰結させることを本研究の目的とし推進してきました。早期診断および標的治療に有用なバイオマーカーを抽出し子宮平滑筋肉腫の治療成績を向上させると伴に、本研究手法をさらに発展させ他悪性腫瘍の早期診断・治療成績向上に帰結させることを究極の目的として進捗させています。
「現在までの進捗状況」に詳述しますが、研究開始2年目である平成30年度では(1)子宮平滑筋肉腫の検体を用いたOMICS解析と(2)子宮平滑筋肉腫の特異的バイオマーカー検索につき進捗させました。(1)は子宮平滑筋正常細胞から悪性細胞に至る悪性化の経路について解析を行う目的で施行しています。(2)は(1)で得られたデータの中で、次世代シークエンサーによるRNAseq解析で正常子宮筋層・平滑筋腫と平滑筋肉腫での発現が有意に異なる分子を選別しました。正常子宮筋層・平滑筋腫での発現が平滑筋肉腫に比し有意に高値である12分子、平滑筋肉腫での発現が正常子宮筋層・平滑筋腫に比し有意に高値である8分子を選別しました。これらの分子のタンパク発現については、別途免疫組織染色により解析中です。平成30年度には、研究進捗に基づき医学誌・学会等で成果の発表を行ってきました。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

(1)子宮平滑筋肉腫の検体を用いたOMICS解析:子宮平滑筋正常細胞から悪性細胞に至る悪性化の経路について解析を行う目的で、子宮平滑筋肉腫の検体から抽出したRNAからRNAシークエンス用のライブラリーを作製し、次世代シークエンサーで網羅的解析を施行しました。得られた遺伝子発現情報とDNAメチル化情報を比較し、最終的には各組織型に特異的なmolecular signatureを同定する作業を行っています。これらの分子生物学的解析によって得られたデータを用いて、腫瘍の臨床病理因子・予後との相関について統計学的解析を行う予定です。この解析により得られる各腫瘍のmolecular signatureは細胞生物学的特性に関して理解可能となるのみならず、細胞同定による検査法や標的治療法の確立へ帰結することが期待できます。
(2)子宮平滑筋肉腫の特異的バイオマーカー検索:以前、正常子宮筋層・平滑筋腫・平滑筋肉腫:各3症例と平滑筋肉腫細胞株:3種を使用して網羅的アレイを用いた遺伝子発現解析を行いました。平滑筋肉腫での発現が正常子宮筋層・平滑筋腫に比し有意に高値である群には細胞周期関連分子が、逆に平滑筋肉腫で低発現である群には細胞接着分子が含まれることを報告しました(Miyata T, Sonoda K et al. Sarcoma 412068, 2015)。今回は平滑筋肉腫症例サンプルを更に9症例増やして次世代シークエンサーによるRNAseq解析で正常子宮筋層・平滑筋腫と平滑筋肉腫での発現が有意に異なる分子を選別しました。正常子宮筋層・平滑筋腫での発現が平滑筋肉腫に比し有意に高値である12分子、平滑筋肉腫での発現が正常子宮筋層・平滑筋腫に比し有意に高値である8分子のタンパク発現については、免疫組織染色により解析中です。

Strategy for Future Research Activity

(1)候補分子の発現を人為的に変化させた際の細胞特性の解析:molecular signature解析により得られた細胞特性を表現するバイオマーカーの発現を人為的に変化させた細胞株(強制発現またはRNA干渉による発現ノックダウン)を用いた発現分子プロファイルの変化、細胞増殖、細胞遊走能・浸潤能等に関してin vitro解析を行います。また、これらの細胞株をヌードマウス皮下等に移植しin vivo造腫瘍能を解析します。
(2)候補分子による診断能の検証:前述したように、子宮平滑筋肉腫は平滑筋腫との術前における鑑別は極めて困難です。本研究で得られた特異的バイオマーカーの発現について、細胞診・組織診検体を用いて解析を行います。さらに、本研究では末梢血細胞も検体として解析を行います。検出法としては、樹脂マイクロ流体チップを用いて細胞を分離・回収した後のpolymerase chain reaction(PCR)法、特異的抗体での細胞染色およびflow cytometry解析等が考慮されます。
(3)候補分子をターゲットとした標的治療の構築:特異的バイオマーカーをターゲットとした分子標的治療法としては、複数が候補として考慮されます。即ち、①特異的抗体の作製、②化合物アレイを使用したsmall substance同定、③RNA干渉による発現ノックダウン等が考慮されます。RNA干渉システム使用時には効率良い組織デリバリーおよび発現システムの開発を併せ試みます。

  • Research Products

    (22 results)

All 2019 2018

All Journal Article (6 results) (of which Peer Reviewed: 5 results,  Open Access: 5 results) Presentation (16 results) (of which Int'l Joint Research: 3 results,  Invited: 1 results)

  • [Journal Article] Pelvic abscess: a late complication of abdominal trachelectomy for cervical cancer.2019

    • Author(s)
      Kaoru Okugawa, Kenzo Sonoda, Tatsuhiro Ohgami, Masafumi Yasunaga, Eisuke Kaneki, Hideaki Yahata, Kiyoko Kato.
    • Journal Title

      The Journal of Obstetrics and Gynaecology Research

      Volume: 45 Pages: 412-416

    • DOI

      10.1111/jog.13814

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Re-evaluation of preoperative endometrial smears for the cytodiagnosis of uterine leiomyosarcoma.2019

    • Author(s)
      Kenzo Sonoda, Miwako Nogami, Keisuke Kodama, Yoshinao Oda, Kiyoko Kato.
    • Journal Title

      European Journal of Gynaecological Oncology

      Volume: 印刷中 Pages: 印刷中

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Infertility after abdominal trachelectomy.2018

    • Author(s)
      Katsuko Egashira, Kana Hiasa, Natsuko Yokota, Teruhiko Kawamura, Chihiro Minami, Kaoru Okugawa, Hideaki Yahata, Kenzo Sonoda, Kiyoko Kato.
    • Journal Title

      Acta Obstetricia et Gynecologica Scandinavica

      Volume: 97 Pages: 1358~1364

    • DOI

      10.1111/aogs.13429

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Prognostic outcome and complications of sentinel lymph node navigation surgery for early-stage cervical cancer.2018

    • Author(s)
      Hideaki Yahata, Hiroaki Kobayashi, Kenzo Sonoda, Keisuke Kodama, Hiroshi Yagi, Masafumi Yasunaga, Tatsuhiro Ohgami, Ichiro Onoyama, Eisuke Kaneki, Kaoru Okugawa, Shingo Baba, Takuro Isoda, Yoshihiro Ohishi, Yoshinao Oda, Kiyoko Kato.
    • Journal Title

      International Journal of Clinical Oncology

      Volume: 23 Pages: 1167~1172

    • DOI

      10.1007/s10147-018-1327-y

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Two types of small cell carcinoma of the ovary: Two typical case reports.2018

    • Author(s)
      Yu Yoshida, Eisuke Kaneki, Masako Kijima, Keisuke Kodama, Shinichiro Yamaguchi, Hiroshi Yagi, Masafumi Yasunaga, Tatsuhiro Ohgami, Ichiro Onoyama, Hideaki Yahata, Kenzo Sonoda, Kiyoko Kato.
    • Journal Title

      Gynecologic Oncology Reports

      Volume: 25 Pages: 125~130

    • DOI

      10.1016/j.gore.2018.07.003

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] 子宮平滑筋肉腫への新たな診断・治療アプローチをめざして。New diagnostic and therapeutic approach for uterine leiomyosarcoma.2018

    • Author(s)
      園田 顕三、小玉 敬亮。
    • Journal Title

      「医学のあゆみ」 婦人科がんー研究・臨床の新展開

      Volume: 266 Pages: 71~75

  • [Presentation] 婦人科がん患者の周術期栄養管理。2019

    • Author(s)
      山口 貞子、園田 顕三、増本 幸二。
    • Organizer
      第34回日本静脈経腸栄養学会
  • [Presentation] 外陰癌手術手技に関する考察。2019

    • Author(s)
      北出 尚子、愛甲 碧、前之原 章司、富田 友衣、長山 利奈、有吉 和也、園田 顕三、岡留 雅夫、齋藤 俊章。
    • Organizer
      第41回日本産婦人科手術学会
  • [Presentation] 母乳中におけるリンパ球アポトーシス誘導因子RCAS1の臨床的意義。2018

    • Author(s)
      倉員 正光、四元 房典、漆山 大知、清島 千尋、倉員 真理子、深川 怜史、井槌 大介、荒木 陵多、讃井 絢子、村田 将春、園田 顕三、宮本 新吾。
    • Organizer
      第70回日本産科婦人科学会
  • [Presentation] Frzb is induced by Ras-MAPK signaling and contributes to transformation.2018

    • Author(s)
      Ichiro Onoyama, Keisuke Kodama, Hiroshi Yagi, Masafumi Yasunaga, Tatsuhiro Ohgami, Kazuo Asanoma, Kenzo Sonoda, Kiyoko Kato.
    • Organizer
      第70回日本産科婦人科学会
  • [Presentation] Amide proton transfer (APT) imaging of benign ovarian cystic lesions.2018

    • Author(s)
      Keisuke Ishimatsu, Akihiro Nishie, Yukihisa Takayama, Yoshiki Asayama, Kousei Ishigami, Yasuhiro Ushijima, Daisuke Kakihara, Nobuhiro Fujita, Koichiro Morita, Seiichiro Takao, Osamu Togao, Kenzo Sonoda, Jochen Keupp, Hiroshi Honda.
    • Organizer
      Joint Annual Meeting ISMRM-ESMRMB 2018
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] 子宮頸部に良性母斑を伴った外陰部悪性黒色腫の一例。2018

    • Author(s)
      廣谷 賢一郎、園田 顕三、大神 達寛、安永 昌史、小玉 敬亮、山口 真一郎、兼城 英輔、奥川 馨、矢幡 秀昭、加藤 聖子。
    • Organizer
      第59回日本臨床細胞学会[春期大会]
  • [Presentation] シンポジウム8「妊娠中の化学療法~婦人科がん・乳がん・肺がんを中心に~」婦人科癌を含む悪性腫瘍合併妊娠の管理~母児の健常性維持を目指して~。2018

    • Author(s)
      園田 顕三、藤田 恭之、蜂須賀 正紘、大神 達寛、加藤 聖子。
    • Organizer
      第16回日本臨床腫瘍学会
    • Invited
  • [Presentation] チームで取り組む婦人科がんセミナーの現状と今後の課題。2018

    • Author(s)
      山口 貞子、園田 顕三、小澤 奈々、熊谷 史子、嶋田 嗣子、泉 みゆき、吉岡 由美、稲井 裕子、時枝 美貴、小林 より子、加藤 聖子。
    • Organizer
      第3回日本がんサポーティブケア学会
  • [Presentation] 子宮頸癌の病理像推定におけるAPTイメージングの有用性。Amide proton transfer (APT) imaging of uterine cervical cancer.2018

    • Author(s)
      石松 慶祐、西江 昭弘、浅山 良樹、石神 康生、牛島 泰宏、柿原 大輔、中山 智博、藤田 展宏、森田 孝一郎、高尾 誠一朗、栂尾 理、園田 顕三、Keupp Jochen、本田 浩。
    • Organizer
      第46回日本磁気共鳴医学会
  • [Presentation] Retrospective analysis on clinicopathological variables and prognosis of patients diagnosed as cervical cancer within 6 months after parturition.2018

    • Author(s)
      Kenzo Sonoda, Tatsuhiro Ohgami, Masako Kijima, Keisuke Kodama, Masahiro Hachisuga, Shinichiro Yamaguchi, Hiroshi Yagi, Masafumi Yasunaga, Ichiro Onoyama, Hironori Kenjo, Eisuke Kaneki, Kaoru Okugawa, Yasuyuki Fujita, Hideaki Yahata, Kiyoko Kato.
    • Organizer
      17th Biennial Meeting of the International Gynecologic Cancer Society.
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Report of five cases of papillary serous carcinoma of the uterine cervix.2018

    • Author(s)
      Shoko Kitade, Kazuya Ariyoshi, Kiyoshi Aiko, Shoji Maenohara, Yui Tomita, Rina Nagayama, Kenzo Sonoda, Masao Okadome, Toshiaki Saito, Kenichi Taguchi.
    • Organizer
      17th Biennial Meeting of the International Gynecologic Cancer Society.
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] GEP oncogene induces epithelial-mesenchymal transition through LATS1 proteolysis in ovarian cancer.2018

    • Author(s)
      Hiroshi Yagi, Ichiro Onoyama, Kazuo Asanoma, Keisuke Kodama, Kenzo Sonoda, Kiyoko Kato.
    • Organizer
      第77回日本癌学会
  • [Presentation] FRZB is induced by RAS-MAPK signaling and counteracts transformation.2018

    • Author(s)
      Ichiro Onoyama, Masaya Kato, Keisuke Kodama, Hiroshi Yagi, Kazuo Asanoma, Kenzo Sonoda, Kiyoko Kato.
    • Organizer
      第77回日本癌学会
  • [Presentation] Oncological and obstetric management of women diagnosed with cervical cancer during pregnancy.2018

    • Author(s)
      Kenzo Sonoda, Tatsuhiro Ohgami, Masako Kijima, Keisuke Kodama, Masahiro Hachisuga, Shinichiro Yamaguchi, Hiroshi Yagi, Masafumi Yasunaga, Ichiro Onoyama, Hironori Kenjo, Eisuke Kaneki, Kaoru Okugawa, Yasuyuki Fujita, Hideaki Yahata, Kiyoko Kato.
    • Organizer
      第56回日本癌治療学会
  • [Presentation] 子宮肉腫の術前細胞診に関する後方視的検討。2018

    • Author(s)
      園田 顕三、愛甲 碧、前之原 章司、岡留 雅夫、藤本 翔大、小嶋 健太、清家 直樹、上里 梓、瀧澤 克実、田口 健一、齋藤 俊章。
    • Organizer
      第57回日本臨床細胞学会[秋期大会]
  • [Presentation] 急速に進行した骨盤内腫瘍症例の緩和医療における考察~家族のケアも含め~。2018

    • Author(s)
      園田 顕三、中村 美菜、秋本 直美、愛甲 碧、岡留 雅夫、林 道子、酒見 好古、梶谷 郁美、下川 智美、二宮 豊美、齋藤 俊章。
    • Organizer
      日本緩和医療学会第1回九州支部学術大会

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Published: 2019-12-27  

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