2017 Fiscal Year Research-status Report
高度腫瘍移行性と低毒性を可能としたナノメディシン抗がん剤の婦人科腫瘍における検討
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17K11284
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| Research Institution | Kagoshima University |
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Principal Investigator |
小林 裕明 鹿児島大学, 医歯学域医学系, 教授 (70260700)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | ナノメディシン / ピラルビシン / 高分子ポリマー / EPR効果 / 婦人科がん |
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| Outline of Annual Research Achievements |
固形癌はその遺伝子不安定性により同じ病巣の中でも無数の変異株を有する。よって、癌病巣または癌細胞に普遍的な特徴を利用し、局所的かつ特異的に作用する薬剤を開発できれば、耐性の少ない抗腫瘍効果が期待できる。ナノメディシン技術により既存の抗がん剤ピラルビシン(THP)に高分子ポリマーであるポリヒドロキシプロピルアクリル(HPMA)を結合した新規抗がん剤P-THPは1)固形癌の新生血管は正常組織の血管と比べて構築が粗雑で高分子物質を選択的に漏出しやすい一方、漏出後は戻りにくいため長時間にわたり回収されることなく癌病巣に滞留するというEPR効果 (Enhanced Permeability and Retention effect)により選択的に癌部に集まり、2)固形癌特有の低pH環境下でTHPを放出し、3)その低分子で拡散に優れたTHPは癌細胞膜上で活性化しているトランスポーターにより速やかに癌細胞内に取り込まれ効果を発揮する。
平成29年度はA）P-THPがマウス皮下腫瘍の治療実験で有効か確認するために、
１）研究代表者が樹立した複数の薬剤耐性再発卵巣癌細胞株と、研究代表者が入手した子宮平滑筋肉腫細胞株を皮下に担癌させたマウスにP-THPとTHPとドキソルビシンを静注投与し、それぞれの抗腫瘍効果を腫瘍縮小率で、薬剤毒性をマウス体重と外観の観察で経時的に評価した。P-THPは抗腫瘍効果が高いにもかかわらず低毒性であった。
２）P-THPの投与量がどこまで増量可能かを評価した。健常マウスにP-THPとTHPを静脈内投与し、10％、50%致死投与量及びMTDを明らかにした。P-THPのみが高用量を投与可能であった。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
平成29年度に予定していた実験A)の3つの実験小項目のうち、３）ナノメディシン抗がん剤であるP-THPの代表的毒性の評価ができなかった。理由としては、上記の実験項目１）と２）のデータを確定するのに、追試を行ったため、実験項目３）に着手する時間が確保できなかったことが主に挙げられる。具体的にはP-THPとTHPをマウス尾静脈よりから静注投与後、マウス体重と外観の経時的観察に加えて、尾静脈より採血し、血算（骨髄抑制）、肝・胆道系酵素値（肝毒性）およびクレアチニン値（腎毒性）に対する影響をP-THPとTHP間で比較したかった。
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| Strategy for Future Research Activity |
平成29年度に着手できなかった上記実験小項目３）にとりかかり、さらに平成30年に予定する以下の実験を行う。
実験B) 癌細胞膜のトランスポーター機能によりTHPが高率に癌細胞内に取り込まれることを確認する。具体的には、細胞培養実験系でP-THPが低酸素環境でTHPを遊離しやすいことは確認済みであるので、本研究では我々が用いる婦人科癌でもトランスポーターにより癌細胞への取り込みがTHPで亢進していることを同じアントラサイクリン系抗癌剤であるドキソルビシンと比較する。細胞内取り込みは蛍光顕微鏡またはHPLCを用い細胞内薬物量を比較する。THPでの亢進が確認されたらトランスポーター阻害剤でTHP特有の細胞内取り込み促進が抑制されることを確認する。
さらに実験C)としてP-THPが肺転移や腹膜播種にも有効か検討する。具体的には、動物皮下腫瘍の治療実験で肺転移と腹膜播種への効果を検討する。各種細胞培養株を１）尾静脈から移植し、実験的肺転移巣を形成させ、また２）腹腔内投与しがん性腹膜炎のモデルを作成する。それぞれに対してP-THPとTHPとドキソルビシンを投与し、肺転移のモデルマウスでは転移巣のサイズと数、がん性腹膜炎のモデルマウスでは生存率（腹水産生量や腹腔内播種所見も参考にする）を指標に、P-THPの有用性を検討する予定である。
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| Causes of Carryover |
平成29年度に予定した3つの小項目からなる実験のうち、小項目３）が終了できなかったため、消耗品を中心に次年度使用額が生じた。
平成30年に予定する実験にこの小項目３）を加えるので、この次年度使用額は平成30年度中に使用予定である。
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