子宮頸癌の診断・治療における指標としてのHPV型の確立と型別病態メカニズムの解明

2019 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 17K11297
• Research Institution: Showa University
• Principal Investigator: 松本 光司 昭和大学, 医学部, 教授 (30302714)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 柊元 巌 国立感染症研究所, 病原体ゲノム解析研究センター, 室長 (70291127)
• Project Period (FY): 2017-04-01 – 2021-03-31
• Keywords: ヒトパピローマウイルス / HPV / 子宮頸癌 / 子宮頸部上皮内腫瘍 / CIN

Outline of Annual Research Achievements

HPVタイプ別の進展リスク評価とワクチンの予防効果予測を行うために、HPVワクチンの有効性評価のための疫学研究 MINT スタディ I に登録された5045例 [CIN1 n=573, CIN2/3 n=3219, adenocarcinoma in situ (AIS) n=123, 浸潤癌 (ICC) n=1130] を対象にHPVタイピングを行いそのデータを解析した。HPV DNAはCIN1の85.5％, CIN2-3/AISの95.6%, ICCの91.1%に検出された。また重複感染はCIN1の42.9%, CIN2-3/AISの40.4%, ICCの23.7%に見られた。複数のHPV型による重複感染を解析に加えるため、重複感染例では単感染者における型分布割合をもとに相対的寄与 (RC, relative contribution) を計算した。HPV型別のCIN2以上への相対的進展リスクとして、CIN1とCIN2-3/AIS/ICCの2群における各HPV型のRC ratio (prevalence ratio)を算出すると、HPV型別の進展リスク (RC ratio) はHPV16 (3.78, 95%信頼区間3.01-4.98, p<0.0001), HPV31 (2.51, 同1.54-5.24, p<0.0001), HPV18 (2.43, 同1.59-4.32, p<0.0001), HPV35 (1.56, 同0.43-8.36), HPV33 (1.01, 同0.49-3.31), HPV52 (0.99, 同.76-1.33), HPV58 (0.97, 同0.75-1.32) の順で高いことがわかった。HPV16/18/31/33/35/45/52/58の8タイプのいずれかに陽性の場合の相対進展リスクは1.87 (95%信頼区間1.71-2.05, p<0.0001) であったのに対し、その他のハイリスク6タイプ (HPV39/51/56/59/66/68) の場合には0.17 (同 0.14-0.22) となり、従来の報告どおり発がん性HPVの中でも２つのグループの間で大きなリスク差が認められた。HPV6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52, 58のRCを用いて各ワクチンの子宮頸癌に対する発症予防効果を予測すると、9価ワクチン(93.8%, 95%信頼区間 92.4-95.3) では2価ワクチン (84.9％, 同82.7-87.0) や4価ワクチン (85.1%, 同 82.9-87.2) よりもさらに約10%予防効果が高く、子宮頸癌の90%以上を予防できると推測された。

Current Status of Research Progress

4: Progress in research has been delayed.

Reason

HPVタイピングや次世代シーケンサーを用いたHPVゲノムの配列解析はすでに確立しており順調であるが、HPVゲノム組込み部位解析は難航している。次世代シーケンサーを用いてHPVゲノム側から組み込み部位の塩基配列を同定しようとする方法で解析を試みているが、未だ試行錯誤を繰り返しておりその解析系を確立できていない。ウイルスゲノム側からヒトゲノムをシーケンスするやり方には限界があるのかもしれない。

Strategy for Future Research Activity

次世代シーケンサーを用いてヒトゲノムを網羅的にシーケンスする方法によりHPV組込み部位を同定する作戦に切り替える。最終年度となる2020年度はこれまでに蓄積されたデータの英文論文化を行う。HPV型別の発がんリスク解析・子宮頸がん予後解析はデータが集まっており、英文論文として発表する予定である。

Causes of Carryover

HPVゲノム組込み部位解析の実験系が確立されなかったので、臨床検体を用いて解析を行う次のステップへ進むことができなかったため次年度使用額が生じた。最終年度となる2020年度はこれまでに蓄積されたデータ・解析結果を英文論文として発表する。HPV型別の発がんリスク解析・子宮頸癌予後解析は論文化できると考えている。

Research Products

• [Journal Article] Genomic alterations in STK11 can predict clinical outcomes in cervical cancer patients (2020)
  • Author(s): Hirose S, Murakami N, Takahashi K, Kuno I, Takayanagi D, Asami Y, Matsuda M, Shimada Y, Yamano S, Sunami K, Yoshida K, Honda T, Nakahara T, Watanabe T, Komatsu M, Hamamoto R, Kato MK, Matsumoto K, Okuma K, Kuroda T, Okamoto A, Itami J, Kohno T, Kato T, Shiraishi K, Yoshida H
  • Journal Title: Gynecologic Oncology Volume: 156 Pages: 203～210
  • DOI: doi: 10.1016/j.ygyno.2019.10.022
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Reduction in HPV16/18 prevalence among young women with high‐grade cervical lesions following the Japanese HPV vaccination program (2019)
  • Author(s): Matsumoto K, Yaegashi N, Iwata T, Yamamoto K, Aoki Y, Okadome M, Ushijima K, Kamiura S, Takehara K, Horie K, Tasaka N, Sonoda K, Takei Y, Aoki Y, Konnai K, Katabuchi H, Nakamura K, Ishikawa M, Watari H, Yoshida H, Matsumura N, Nakai H, Shigeta S, Takahashi F, Noda K, Yoshikawa H
  • Journal Title: Cancer Science Volume: 110 Pages: 3811～3820
  • DOI: 10.1111/cas.14212
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Whole-Genome Analysis of Human Papillomavirus Type 16 Prevalent in Japanese Women with or without Cervical Lesions (2019)
  • Author(s): Hirose Yusuke、Onuki Mamiko、Tenjimbayashi Yuri、Yamaguchi-Naka Mayuko、Mori Seiichiro、Tasaka Nobutaka、Satoh Toyomi、Morisada Tohru、Iwata Takashi、Kiyono Tohru、Mimura Takashi、Sekizawa Akihiko、Matsumoto Koji、Kukimoto Iwao
  • Journal Title: Viruses Volume: 11 Pages: 350～350
  • DOI: 10.3390/v11040350
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] HPV16バリアントと子宮頸癌の進展リスクの関連 (2019)
  • Author(s): 廣瀬佑輔、天神林友梨、小貫麻美子、岩田卓、清野透、松本光司、柊元巌
  • Organizer: 第78回日本癌学会学術総会