Hormone therapy to reduce the risk of cardiovascular disease in women with endometriosis

2018 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 17K11302
• Research Institution: Aichi Medical University
• Principal Investigator: 若槻 明彦 愛知医科大学, 医学部, 教授 (90191717)
• Project Period (FY): 2017-04-01 – 2020-03-31
• Keywords: 子宮内膜症 / 血管内皮機能 / HDLコレステロール / 低用量エストロゲン・プロゲスチン配合薬

Outline of Annual Research Achievements

子宮内膜症を有する女性は、国内外の大規模臨床試験により、心血管疾患(CVD)リスクであることが報告されている。我々の検討でも、血管内皮機能が低下していることもわかっている。子宮内膜症は月経痛治療のため、ホルモン治療を行うことが多い。我々のこれまでの成績では、テストステロンを含有するプロゲスチンはエストロゲンの脂質や血管内皮機能への好影響を相殺することを明らかにしている。従って、子宮内膜症女性のCVD発症予防のためのホルモン療法を確立する必要がある。
平成30年度の計画は、低用量エストロゲン・プロゲスチン配合薬（LEP）のなかで、テストステロン作用を有するプロゲスチンと有さないプロゲスチンのLEPを投与し、テストステロン作用がCVDマーカーに与える影響を検討する。子宮内膜症女性を対象として、LEPの3ヶ月間の投与前後で、テストステロン活性を表すfree androgen index (FAI)、脂質、血管拡張反応（FMD）を測定した。LEPでテストステロン(+)の場合、FAIは変化なく、テストステロン(-)では、0.57±0.48 to 0.18±0.17と有意に低下した。LDLコレステロールは両LEPとも有意に低下した。HDLコレステロールはテストステロン(+)で67.6±10.6 to 62.9±11.5 mg/dLと有意に低下したが、テストステロン(-)では69.2±11.9 to 79.4±14.6 mg/dLと有意に上昇した。FMDはLEPテストステロン(+)で変化なかったが、LEPテストステロン(-)では5.0±3.9 to 14.1±15.2 %と有意に上昇した。LEP投与前後のFAIの変化量はFMDおよびHDLコレステロールの変化量と有意の負の相関を認めた。平成30年度の検討で、子宮内膜症女性にLEPを投与する場合、プロゲスチンに含有するテストステロン作用がHDLコレステロールやFMDに悪影響を与えることが明らかになった。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

本研究は3年計画である。平成29年度の研究では、Gn-RHa投与により人工的に低エストロゲン状態にすると、遊離テストステロンおよびLDLコレステロールが有意に上昇し、血管内皮機能は有意に低下した。また、Gn-RHa投与前後の遊離テストステロンの変化量が血管内皮機能の変化量と有意の負の相関を認めたことから、低エストロゲン環境になるとテストステロン活性が上昇し、血管内皮機能に抑制的に作用することが判明した。これまで、閉経するとエストロゲン欠乏が血管内皮機能を低下させるとの報告は数多くあるが、エストロゲン欠乏に伴い上昇したテストステロン活性が、血管内皮機能に抑制的に作用するとの報告は今回が初めてである。平成30年度の研究では、テストステロン作用を有するプロゲスチン含有LEPでは、テストステロン活性を低下することができず、エストロゲンの血管内皮機能改善効果やHDLコレステロール上昇効果を相殺する一方、テストステロン作用のないプロゲスチン含有LEPでは、テストステロン活性を低下させ、血管内皮機能改善効果やHDLコレステロール上昇効果が温存されることが示された。また、血管内皮機能とHDLコレステロールの治療による変化はテストステロン活性が密接に関連することも明らかにした。従って、子宮内膜症女性にLEPを投与する場合、CVD発症予防の観点からはテストステロン作用のないプロゲスチン含有LEPが望ましいと考えられた。このように、平成29年度と30年度は当初の研究計画どおりに順調に進んでいる。令和元年度は黄体ホルモン療法でテストステロン作用を有する、あるいは有さない種類の黄体ホルモン剤を用いて、これまでと同様にテストステロン活性や血管内皮機能、脂質などCVDリスクマーカーへの影響を検討する予定である。黄体ホルモン療法についてはすでに投与中の症例があり、今年度中に終了できる予定である。

Strategy for Future Research Activity

平成29年度と平成30年度の研究研究はそれぞれ、人工的に低エストロゲン状態とした場合と、テストステロン作用を有するプロゲスチン含有LEPと有さないプロゲスチン含有LEPについての、テストステロン活性やLDLコレステロールやHDLコレステロール、中性脂肪などの脂質、血管拡張反応を利用した血管内皮機能などについて検討した。
令和元年度の研究では、黄体ホルモン単独投与の際、テストステロン作用を有する黄体ホルモンと有さない黄体ホルモンがCVDリスクマーカーに与える影響を検討する予定である。研究の実際として、子宮内膜症女性を対象とし、テストステロン作用を有する黄体ホルモンをと有さない黄体ホルモンを投与し、各々の黄体ホルモン投与前後で遊離テストステロンおよび総テストステロンとsex hormone binding globulin (SHBG)から理論的なテストステロン強度としてのfree androgen indexを算出する。また、血管内皮機能や脂質代謝に与える影響も検討する予定である。一般的にエストロゲンは血管内皮機能を改善し、HDLコレステロールを上昇させることが知られているが、平成30年度の研究成果から、テストステロン作用を有するLEPがエストロゲンの血管内皮機能改善効果やHDLコレステロール上昇効果を相殺することを明らかにしている。黄体ホルモン単独投与の場合もLEPの結果と同様に、黄体ホルモン剤に含有されるテストステロン作用が血管内皮機能やHDLコレステロールへ悪影響を与える可能性が予想される。
３年間の本研究の成果から、内因性および外因性テストステロンのCVDリスクへの影響を明らかにすることになり、子宮内膜症女性におけるCVD発症予防のためのホルモン療法の確立につながると考えられる。

Causes of Carryover

予定通りに研究費を執行したが、予算額と支出額の間に差が生じた。次年度はその残高と合わせて、研究計画通りの測定項目に使用する。