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2018 Fiscal Year Research-status Report

がん微小環境における免疫抑制解除を目指した癌・間質細胞共通標的分子の探索

Research Project

Project/Area Number 17K11374
Research InstitutionGunma University

Principal Investigator

近松 一朗  群馬大学, 大学院医学系研究科, 教授 (30301378)

Project Period (FY) 2017-04-01 – 2020-03-31
Keywords頭頸部癌 / 癌関連線維芽細胞
Outline of Annual Research Achievements

がん微小環境において間質細胞、特に癌関連線維芽細胞(cancer-associated fibroblast: CAFs)は癌の増殖能、浸潤能、転移能に加えて、抗腫瘍免疫応答の抑制に大きく寄与していることがわかっている。我々は、これまでにCAFsと非癌部からの線維芽細胞のペアについて遺伝子発現を網羅的に解析し、AKT3という分子がCAFsで高発現しており、この分子は癌細胞にも発現していることを明らかにしてきた。
昨年は頭頸部癌の切除標本において、AKT3分子の免疫染色を行った。その結果、癌細胞においてAKT3は、進行症例やCAFsの浸潤が多い症例で高発現していることがわかった。また、癌細胞及びCAFsにおいて、AKT3高発現症例の予後は不良であることもわかった。このようにAKT3分子は癌細胞とCAFsに共通して発現しているのみならず、癌の悪性形質維持に直接的、間接的に関わっていることが示唆された。
本年は、頭頸部扁平上皮癌細胞株を用いて、AKT3をノックアウトすることで癌細胞がどのように変化するのかを解析した。
AKT3が高発現している舌癌由来のHSC-3細胞株を用いて、AKT3をshRNAによってノックアウトした。AKT3分子の発現低下はフローサイトメトリーにて確認した。AKT3 knockdown細胞株は、その生存率が有意に低下しており、これはアポトーシスがより誘導されることによるものとわかった。また、AKT3 knockdown細胞株は、親株に比べてIL-1β、IL-6、IL-8、TGF-β、PD-L1、PD-L2の発現が低下していた。これらの癌細胞を使ってT細胞増殖能抑制試験を行ったところ、AKT3 knockdown癌細胞ではT細胞抑制能が阻害されていた。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

CAFsと非癌部からの線維芽細胞による網羅的遺伝子解析から、key moleculeであるAKT3を同定し、臨床因子との関係を明らかにしたのちに、AKT3分子の癌細胞における機能について解析ができた。
AKT3をknockdownすることで、癌細胞は増殖抑制、サイトカイン産生能低下、そして免疫抑制能の低下を認めたことより、癌細胞の増殖のみならず悪性度の維持にも関与していることが示唆された。

Strategy for Future Research Activity

AKT3分子の癌細胞における機能解析に引き続き、もう一つの標的であるCAFsについてもAKT3をknockdownして、その機能がどのように変化するのかを親株と比較解析する。
癌細胞と同様に、癌組織標本から継代されたCAFsを用いて、細胞増殖能、サイトカイン産生能、T細胞抑制能について評価をする予定である。
また、AKT inhibitorの薬剤を作用させることで、癌細胞及びCAFsがどのように変化するのかを観察する。

  • Research Products

    (6 results)

All 2019 2018

All Journal Article (4 results) (of which Peer Reviewed: 4 results,  Open Access: 1 results) Presentation (2 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results)

  • [Journal Article] Prognostic significance and population dynamics of peripheral monocytes in patients with oropharyngeal squamous cell carcinoma2019

    • Author(s)
      Takahashi Hideyuki、Sakakura Koichi、Tada Hiroe、Kaira Kyoichi、Oyama Tetsunari、Chikamatsu Kazuaki
    • Journal Title

      Head & Neck

      Volume: 41 Pages: 1880~1888

    • DOI

      10.1002/hed.25625

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Expression of immune-regulatory molecules in circulating tumor cells derived from patients with head and neck squamous cell carcinoma2019

    • Author(s)
      Chikamatsu Kazuaki、Tada Hiroe、Takahashi Hideyuki、Kuwabara-Yokobori Yuki、Ishii Hiroki、Ida Shota、Shino Masato
    • Journal Title

      Oral Oncology

      Volume: 89 Pages: 34~39

    • DOI

      10.1016/j.oraloncology.2018.12.002

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Interleukin‐8 produced by T cells is under the control of dopamine signaling2018

    • Author(s)
      Matsuyama Toshiyuki、Kawano Masaaki、Takagi Rie、Nakagome Kazuyuki、Chikamatsu Kazuaki、Matsushita Sho
    • Journal Title

      Clinical and Experimental Neuroimmunology

      Volume: 9 Pages: 251~257

    • DOI

      10.1111/cen3.12472

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Ambient mass spectorometry-based detection system for tumor cells in human blood.2018

    • Author(s)
      Sakamoto K, Fujita Y, Chiakmatsu K, Tanaka S, Takeda S, Masuyama K, Yoshimura K, Ishii H.
    • Journal Title

      Transl Cancer Res

      Volume: 7 Pages: 758~764

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] トランスクリプトーム解析によるがん免疫微小環境の解明と複合がん免疫療法開発への応用2018

    • Author(s)
      近松一朗
    • Organizer
      第119回日本耳鼻咽喉科学会総会・学術講演会
  • [Presentation] Immunological characteristics of circulating tumor cells in patients with head and neck squamous cell carcinoma2018

    • Author(s)
      Tada Hiroe, Takahashi Hideyuki, Ishii Hiroki, Kuwabara-Yokobori Yuki, Ida Shota, Shino Masato, Chikamatsu Kazuaki.
    • Organizer
      AACR Special Conference on Tumor Immunology and Immunotherapy
    • Int'l Joint Research

URL: 

Published: 2019-12-27  

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