2018 Fiscal Year Research-status Report
わが国の希少・未診断眼疾患患者に対する地域網羅的な診療体制の構築と診断法の開発
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17K11447
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| Research Institution | Hamamatsu University School of Medicine |
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Principal Investigator |
堀田 喜裕 浜松医科大学, 医学部, 教授 (90173608)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
東 範行 国立研究開発法人国立成育医療研究センター, 感覚器・形態外科部, 医長 (10159395)
近藤 寛之 産業医科大学, 医学部, 教授 (40268991)
細野 克博 浜松医科大学, 医学部, 助教 (60402260)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | 希少眼疾患 / 変異解析 / 次世代シークエンサー / ターゲットシークエンス解析 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
臨床的な眼所見を有しながら通常の医療の中で診断に至る事が困難な患者(未診断眼疾患患者)は、複数の医療機関を受診しても原因がわからず治療法も見つからないまま長期に渡って様々な症状に悩まされている。これら未診断眼疾患患者は、通常の眼科検査を適切に行うことによって診断可能な場合もあるが、症例数が少なく診断が困難な希少眼疾患患者のこともある。近年、次世代シークエンサー(NGS)と呼ばれる機器の開発により、様々な疾患の原因遺伝子を同定する事が可能となった。診断のつかない患者に対して原因遺伝子を同定する事で、新たな疾患概念を確立して診断する事が可能となってきている。そこで本研究はわが国の希少・未診断眼疾患患者に対して東海・北陸地区、関東地区、九州地区を拠点として地域の医療連携を意識した診療体制を構築して患者収集を行い、NGS用いた遺伝子変異探索から診断法の開発を行う。
本年度は浜松医科大学（東海・北陸地区）より収集した希少眼疾患患者（若年発症の網膜色素変性4家系6症例とX連鎖性網膜色素変性の疑われた5家系5症例）に対して111種の既知の遺伝性網膜変性の原因遺伝子を対象としたターゲットシークエンス解析を実施した。結果、X連鎖性網膜色素変性疑いの5症例からRPGR遺伝子異常3例とRP2遺伝子異常2例を同定した。また、若年発症の網膜色素変性1症例からRP1遺伝子異常を同定した。疾患原因変異が得られなかった症例に対しては全エクソーム解析を実施している。更に国立成育医療研究センター（関東地区）より色素失調症の疑われた2家系3症例と産業医科大学（九州地区）よりLeber先天盲または杆体一色色覚の疑われた1家系1症例を新たに収集できた。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本研究は、わが国の希少・未診断眼疾患患者に対する地域モデル的な診療体制を構築して患者収集を行い、NGS用いた遺伝子変異探索から診断法の開発を行う。その為、本年度は以下の研究を実施した。
(1)診療体制の構築：浜松医科大学(東海・北陸地区)、国立成育医療研究センター(関東地区)産業医科大学(九州地区)を受診した「眼において一元的に説明できない臨床所見を長期に渡って有し、生活に支障がある症例、かつ、なんらかの遺伝子異常が疑われる(家系に類似した病状が認められる場合を含む)症例」を収集対象とした。また、本研究では未診断眼疾患患者だけではなく、既知の眼疾患の非典型例患者も収集対象とした。結果、国立成育医療研究センター（関東地区）より色素失調症の疑われた2家系3症例と産業医科大学（九州地区）よりLeber先天盲または杆体一色色覚の疑われた1家系1症例を新たに収集できた。
(2)遺伝子変異探索：本研究では様々な眼疾患患者の検査に対応できるようこれまで網膜変性患者に対して検討してきた74個の網膜色素変性またはLeber先天盲の原因遺伝子に37個の近年新たに報告された遺伝性網膜変性の原因遺伝子や眼形態形成関連遺伝子を追加した計111個の遺伝子を解析対象とした新しい遺伝性網膜変性パネルを設計して変異探索を行った。結果、浜松医科大学より収集した希少眼疾患11症例から3例のRPGR遺伝子異常、2例のRP2遺伝子異常、1例のRP1遺伝子異常を同定した。原因変異が同定できなかった5症例に対しては全エクソーム解析を実施している。
(3):情報の共有できる体制の構築： (1), (2)で得られたデータを蓄積し、臨床情報と遺伝情報を統合して代表者、分担者の間でデータ共有を検討した。
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| Strategy for Future Research Activity |
(1)診療体制の構築：東海・北陸地区(浜松医科大学)、関東地区(国立成育医療研究センター)、九州地区(産業医科大学)から引き続き希少・未診断眼疾患患者を収集し、更なる地域の医療連携を意識した診療体制を構築する。
希少な眼疾患患者を検出・収集するには全国の眼科クリニックから収集出来るような地域の医療連携が重要である。その為に本研究の実施について情報発信を行う。日本医療研究開発機構 難治性疾患実用化事業の「成人における未診断疾患に対する診断プログラムの開発に関する研究」によるネットワークも利用して、希少・未診断眼疾患患者の収集の説明や収集対象患者について情報提供を実施し、各地区の眼科クリニックからも検体収集が出来る診療体制の構築も検討する。
(2)遺伝子変異探索：(1)により新たに収集した希少・未診断眼疾患患者に対してターゲットシークエンス解析を実施する。また本年度、新たに設計した遺伝性眼疾患パネルでも疾患原因変異を同定出来なった症例に対しては全エクソーム解析を実施する。
(3)情報の共有できる体制の構築： (1), (2)で得られたデータを蓄積し、臨床情報と遺伝情報を統合して代表者と分担者の間でデータ共有を検討する。
(4)全エクソーム解析により新規の原因遺伝子が同定できた際は、代表者と分担者で情報共有して新たな疾患概念を確立する。
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| Causes of Carryover |
研究消耗品の調達に際し、予定額より安価で購入できたため124,204円の繰越金が生じた。
本研究では次世代シークエンサーを用いて未診断眼疾患患者の原因遺伝子の変異探索を行う。当施設には必要な設備が整っているため主な消耗品はシークエンシング試薬である。
平成30年度の成果報告を国内国際学会の参加発表を行うための旅費としても使用する。
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[Presentation] Mutation Analysis of Japanese Patients with Leber Congenital Amaurosis by Next Generation Sequencing2018
Author(s)
Hosono K, Nishina S, Yokoi T, Katagiri S, Kurata K, Miyamichi D, Mizobuchi K, Nakano T, Minoshima S, Fukami M, Kondo H, Sato M, Hayashi T, Azuma N, Hotta Y
Organizer
ARVO2018
Int'l Joint Research
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[Presentation] Molecular Analysis of 34 Japanese Families with Leber Congenital Amaurosis Using Targeted Next Generation Sequencing2018
Author(s)
Hosono K, Nishina S, Yokoi T, Katagiri S, Saitsu H, Kurata K, Miyamichi D, Hikoya A, Mizobuchi K, Nakano T, Minoshima S, Fukami M, Kondo H, Sato M, Hayashi T, Azuma N, Hotta Y
Organizer
日本人類遺伝学会第63回大会
Int'l Joint Research
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[Presentation] Resequencing of 83 causative genes in 1,204 Japanese patients with retinitis pigmentosa2018
Author(s)
Koyanagi Y, Akiyama M, Nishiguchi K, Momozawa Y, Kamatani Y, Takata S, Inai C, Iwasaki Y, Kumano M, Murakami Y, Omodaka K, Abe T, Komori S, Gao D, Hirakata T, Kurata K, Hosono K, Ueno S, Hotta Y, Murakami A, Terasaki H, Wada Y, Nakazawa T, Ishibashi T, Ikeda Y, Kubo M, Sonoda K
Organizer
The 11th Joint Meeting of Japan-China-Korea Ophthalmologists
Int'l Joint Research
