2020 Fiscal Year Annual Research Report
Mechanism in photoreceptor cell death
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17K11448
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| Research Institution | Osaka University |
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Principal Investigator |
辻川 元一 大阪大学, 医学系研究科, 教授 (70419472)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
松下 賢治 大阪大学, 医学系研究科, 講師 (40437405)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | 網膜色素変性 / 加齢黄斑変性 / 視細胞死 / HTRA1 / EYS |
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| Outline of Annual Research Achievements |
我々はZebrafishをモデルとして眼疾患の病態の研究を行っている。本課題においては先進国での失明の第一位の原因である加齢黄斑変性の強力な疾患感受性遺
伝子HTRA1が視細胞死を引き起こすメカニズムについて明らかにしてきた。本疾患の疾患感受性変異や加齢といった発症要因が、このHTRA1の発現の亢進を引き起
こし、これが視細胞死を引き起こすこと。そして、この発現亢進により、ヒト加齢黄斑変性と同様の表現型を示すこと示した。
本年度に於いては示された視細胞死が実際に問題となる新生血管の発生に関与するかを検討した。今年度においてはRh1::HTRA1トランスジェニックにおいてはVEGFだけでなく、VEGFR1,R2を含めたVEGFシグナルの分子の多くが、視細胞死を引き起こす前に、発言が上昇していることを示した。
このようなHTR1の広範な視細胞における機能をさらに同定するため、CRISPR/Cas9系によりHTRA1のノックアウト体の作出を行い、G0を多数得て、現在ノックアウト体のLineの確立を行っている。
さらに、遺伝子材質性が強い、失明に至る重要疾患（難病で最も多いもののひとつである）網膜色素変性について、日本人にての変異が多い（約全体の２０％）Eysについて、モルフォリのノックダウン体を用いて、EYSがシリアに局在する点、おそらく、タンパクの輸送に関与することで、ノックアウト体では視細胞での視物質の局在が乱れること、日本人にお言いG843Eミスセンス変異においても、このヒト変異EYSを発現させてもノックアウト体でのこの表現型が回復されないこと（野生型のEYSでは表現型は回復する）から、このミスセンス変異がハイポモルフィックアレルであり、日本人での病態変異であることを示した。これについては、さらにノックアウト体を作成することで、臨床学的研究も行っていく
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[Journal Article] A hypomorphic variant in EYS detected by genome-wide association study contributes toward retinitis pigmentosa2021
Author(s)
Nishiguchi K, Miya F, Mori Y, Fujita K, Akiyama M、,,,,,,,,Tsujikawa Motokazu、et. al.
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Journal Title
Communications Biology
Volume: 4
Pages: 0
DOI
Peer Reviewed
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