2019 Fiscal Year Research-status Report
網膜黄斑浮腫への硝子体中遊離ATPの関与とBBG投与による治療戦略
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17K11455
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| Research Institution | Fukuoka University |
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Principal Investigator |
久冨 智朗 福岡大学, 医学部, 准教授 (50404033)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
園田 康平 九州大学, 医学研究院, 教授 (10294943)
池田 康博 九州大学, 医学研究院, 准教授 (20380389)
吉田 茂生 久留米大学, 医学部, 教授 (50363370)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | 黄斑浮腫 / 糖尿病 / 透過性亢進 / ATP / VEGF / 網膜 / 血管内皮 / 細胞死 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
黄斑浮腫は短期的には組織間液の貯留によると考えられるが、この過程で網膜神経細胞障害を生じて最終的に不可逆的な網膜変性を来し、大きな臨床的意義を持 つと考えられる。黄斑浮腫に続いて網膜細胞変性萎縮が起きる機序を細胞外遊離ATP を対象に解明を狙い実験を行った。 初年度の研究成果では網膜初代培養細胞で網膜神経細胞を一定期間維持することができ、免疫染色ではP2X7 レセプターの発現を確認したことを報告した。網膜の神経細胞には細胞表面レセプターであるP2X7受容体が発現しており、アデノシン3リン酸(Adenosine triphosphate; ATP)が結合することで細胞死を引き起こすことがわかった。初代培養系の培 養上清を回収し、ATP 濃度を測定した。培養上清中に血清およびATP を添加し細胞死を確認することができた。この細胞外に遊離したATPの受容体への結合を阻 害する目的で、P2X7受容体の選択的阻害剤である硝子体染色剤Brilliant blue Gを添加すると、細胞死を抑制することができた。 今年度は黄斑浮腫の原因となる血管透過性を再現するため、マウス眼球に眼内ATP の眼内投与を行い、黄斑浮腫による黄斑変性の主要な原因と考えられる網膜細 胞死を評価した。網膜細胞死により網膜の浮腫を伴う、網膜細胞死、網膜変性が観察された。病理学的に評価し、臨床的に観察される所見と比較し臨床像をよく 反映したモデルと考えられた。BBGは、ATPの受容体であるP2X7受容体の選択的阻害剤と いう薬理作用を持っていることを報告している。マウス眼球にATP とBBGを同時投与したところ、網膜神経細胞死はコントロールと比較し抑制されうることがわかった。BBGには内境界膜染色作用以外にも網膜浮腫に伴う神経細胞 死を抑制する作用が期待された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
2019年4月により研究代表者が九州大学医学研究院眼科眼病態イメージング講座准教授より福岡大学筑紫病院眼科診療部長/准教授へと異動し、研究実施場所、倫理委員会再評価、測定機器等研究室環境整備に時間を要したため、さらなる研究推進のため研究機関の延長を必要とした。
福岡大学にて遂行困難な研究分野は、九州大学との共同研究員の申請を行い、引き続き九州大学既存実験施設を使用可能とした。福岡大学大学にて引き継ぎ可能な実験については測定系の構築を行った。
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| Strategy for Future Research Activity |
ATP及びP2X7受容体の占める役割を示唆するデータが得られており、病理学的にも臨床像を反映した疾患モデルが構築できている。透過性亢進によりATPは不可逆的網膜変性をおこし得ることがわかり、治療標的と考えられた。我々が内境界膜染色用に開発しChromoVitrectomy の中心的な役割を担うBBGは、国内においては、２件の医師主導治験を終了し、米国でも2019年１２月にFDAにて承認を得ることができた。BBGは手術補助剤であると同時に、薬理学的にはATPの受容体であるP2X7受容体の選択的阻害剤と いう薬理作用を持つことから、透過性亢進による過剰ATPによる神経障害をBBGで抑制する本研究の臨床的意義は重要度を増したと考えられる。網膜神経細胞死を抑制し網膜浮腫に伴う神経細胞死を抑制する作用を検証する。
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| Causes of Carryover |
2019年4月により研究代表者が九州大学医学研究院眼科より福岡大学筑紫病院眼科へと異動し、研究実施場所、測定機器等研究室環境整備に時間を要したため、さらなる研究推進のため繰越および次年度への延長を必要とした。
研究実施場所、実験設備環境整備、測定機器整備、試薬購入、学会発表、英文校閲、雑誌投稿、カラーフィギャー代として使用予定である。
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