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2018 Fiscal Year Research-status Report

緑内障病態におけるメカノストレスとHippo-YAP/TAZシグナルの研究

Research Project

Project/Area Number 17K11458
Research InstitutionKumamoto University

Principal Investigator

井上 俊洋  熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 教授 (00317025)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 谷原 秀信  熊本大学, 病院, 病院長 (60217148)
Project Period (FY) 2017-04-01 – 2020-03-31
Keywords線維化 / メカニカルストレス / 緑内障 / 結膜
Outline of Annual Research Achievements

Hippo シグナルと緑内障病態について、昨年度に引き続いてTGF-β2刺激に対するHippo シグナルの変化を検討した。YAP阻害薬と報告されているベルテポルフィンは、ヒト結膜線維芽細胞に対し、細胞増殖抑制の効果があるが、本研究で用いられたTGF-β2の作用を抑制する濃度では、毒性を示さなかった。ベルテポルフィンで1 時間前に刺激を行ったところ、α-SMAや細胞外マトリックスなど、TGF-β2 誘導性遺伝子のmRNA発現に対する影響が、タンパク同様に抑制された。また、ベルテポルフィンはYAP全体の発現量だけでなく、そのリン酸化を抑制していた。さらに、ベルテポルフィンはTGF-β刺激によるコラーゲンゲルの収縮を有意に抑制した。以上のことから、YAP/TAZは結膜の過剰な線維化を抑制する上で、有望な分子ターゲットであると考えられた。
次にわれわれは、Hippoシグナルが結膜以外の組織において基質の硬さに応答するシグナルと報告されていることから、ヒト結膜線維芽細胞を硬さの異なるディッシュで培養し、TGF-β2刺激後のYAPとTAZの発現を調べた。使用した培養用ディッシュはAdvanced BioMatrix社 のCytoSoft™で、0.2 kPa, 8 kPa, 32 kPa, 64 kPaといった硬さで実験を行なった。YAPの発現は基質の硬さによって変化しなかったが、TAZは中等度の基質の硬さの時に発現が強まる傾向を認めた。したがって、Hippoシグナルは結膜線維芽細胞においても基質の硬さに応答するシグナルであると考えられた。以上の知見は、基質の硬さと線維化の進行が互いに正のフィードバックとなってお互いの影響を強めあい、結果として強固な瘢痕化が形成されることを示唆している。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

培養細胞を用いた実験が、メカニズムの解明を含めて計画通りに進行しているため。

Strategy for Future Research Activity

現在行なっている培養細胞を用いた実験について、基質の固さが結膜線維芽細胞に与える影響をさらに検討する。特に、線維芽細胞が分泌する生理活性物質が基質の硬さによって異なるかをマルチプレックスイムノアッセイ法を用いて詳しく検討する。さらに、緑内障病態に関わるメカノストレスとHippo シグナルの変化についてさらに理解を深めるために、ex vivo およびin vivo 実験を行い、関連因子の経時的な発現変化を調べる。また、緑内障病態に関わる他の細胞内シグナルとの関連も検討し、理解を深める。可能であれば、光刺激による細胞障害性があるベルテポルフィン以外のYAP/TAZ 阻害薬をスクリーニングし、新しい緑内障治療薬として応用可能か検討する。

  • Research Products

    (18 results)

All 2019 2018 Other

All Journal Article (5 results) (of which Peer Reviewed: 5 results,  Open Access: 3 results) Presentation (12 results) (of which Int'l Joint Research: 4 results,  Invited: 4 results) Remarks (1 results)

  • [Journal Article] Efficacy and safety of Ex-PRESS mini shunt surgery versus trabeculectomy for neovascular glaucoma: a retrospective comparative study2019

    • Author(s)
      Kawabata Kazuyuki、Shobayashi Kohei、Iwao Keiichiro、Takahashi Eri、Tanihara Hidenobu、Inoue Toshihiro
    • Journal Title

      BMC Ophthalmology

      Volume: 19 Pages: 75

    • DOI

      10.1186/s12886-019-1083-4

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Interleukin-6?mediated trans-signaling inhibits transforming growth factor-β signaling in trabecular meshwork cells2018

    • Author(s)
      Inoue-Mochita Miyuki、Inoue Toshihiro、Kojima Sachi、Futakuchi Akiko、Fujimoto Tomokazu、Sato-Ohira Saori、Tsutsumi Utako、Tanihara Hidenobu
    • Journal Title

      Journal of Biological Chemistry

      Volume: 293 Pages: 10975~10984

    • DOI

      10.1074/jbc.RA118.003298

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] YAP/TAZ Are Essential for TGF-β2?Mediated Conjunctival Fibrosis2018

    • Author(s)
      Futakuchi Akiko、Inoue Toshihiro、Wei Fan-Yan、Inoue-Mochita Miyuki、Fujimoto Tomokazu、Tomizawa Kazuhito、Tanihara Hidenobu
    • Journal Title

      Investigative Opthalmology & Visual Science

      Volume: 59 Pages: 3069~3069

    • DOI

      10.1167/iovs.18-24258

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Interaction Between Pilocarpine and Ripasudil on Intraocular Pressure, Pupil Diameter, and the Aqueous-Outflow Pathway2018

    • Author(s)
      Yamagishi-Kimura Reiko、Honjo Megumi、Komizo Takashi、Ono Takashi、Yagi Akiko、Lee Jinhee、Miyata Kazunori、Fujimoto Tomokazu、Inoue Toshihiro、Tanihara Hidenobu、Nishida Junko、Uchida Takatoshi、Araki Yuka、Aihara Makoto
    • Journal Title

      Investigative Opthalmology & Visual Science

      Volume: 59 Pages: 1844~1844

    • DOI

      10.1167/iovs.18-23900

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Decreased MCP-1/CCR2 axis-mediated chemotactic effect of conjunctival fibroblasts after transdifferentiation into myofibroblasts2018

    • Author(s)
      Tsutsumi-Kuroda Utako、Inoue Toshihiro、Futakuchi Akiko、Shobayashi Kohei、Takahashi Eri、Kojima Sachi、Inoue-Mochita Miyuki、Fujimoto Tomokazu、Tanihara Hidenobu
    • Journal Title

      Experimental Eye Research

      Volume: 170 Pages: 76~80

    • DOI

      10.1016/j.exer.2018.02.008

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] Inhibition of TGF-beta Pathway Reverses Epithelial-to-Mesenchymal Transition in Trabecular Meshwork Cells2019

    • Author(s)
      Takahashi Eri, Inoue Toshihiro
    • Organizer
      8th World Glaucoma Congress 2019
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Surgical outcomes of Baerveldt tube shunt surgery for exfoliation glaucoma2019

    • Author(s)
      Matsumura Tomoyo, Inoue Toshihiro, Nakashima Kei-ichi, Takahashi Eri, Yonemura Hitomi, Futakuchi Akiko, Tanihara Hidenobu
    • Organizer
      8th World Glaucoma Congress 2019
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Targeting the Meshwork - A 21st Century Renaissance2019

    • Author(s)
      Inoue Toshihiro
    • Organizer
      8th World Glaucoma Congress 2019
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] ヒト結膜線維芽細胞の筋線維芽細胞への分化に対するDNAメチル基転移酵素阻害剤の影響2018

    • Author(s)
      米村瞳, 井上俊洋, 井上みゆき, 二口亜希子, 藤本智和, 堤詩子, 谷原秀信
    • Organizer
      第122回日本眼科学会総会
  • [Presentation] 前眼部および隅角の観察.2018

    • Author(s)
      井上俊洋
    • Organizer
      第122回日本眼科学会総会
    • Invited
  • [Presentation] 後房に挿入された眼内レンズの位置異常によるUGH症候群が疑われた2例2018

    • Author(s)
      中西美穂, 井上俊洋, 渡邉隆, 浦橋舞衣, 谷原秀信
    • Organizer
      第88回九州眼科学会
  • [Presentation] Microshunt挿入モデルと濾過手術モデルの眼圧下降効果の比較2018

    • Author(s)
      中島圭一, 藤本智和, 井上俊洋, 真木賢太郎, 谷口孝純, 松木雄, 谷原秀信
    • Organizer
      第29回日本緑内障学会
  • [Presentation] 線維柱帯細胞におけるTGF-β2刺激に対するヒストン脱アセチル化酵素(HDAC)阻害剤の作用の検討.2018

    • Author(s)
      藤本智和, 井上俊洋, 谷原秀信
    • Organizer
      第29回日本緑内障学会
  • [Presentation] マイクロパルス波経強膜毛様体光凝固術の術後短期成績2018

    • Author(s)
      光田緑, 中島圭一, 井上俊洋, 谷原秀信
    • Organizer
      第29回日本緑内障学会
  • [Presentation] 落屑緑内障眼に対するバルベルトチューブシャント手術の成績2018

    • Author(s)
      松村智世, 井上俊洋, 中島圭一, 高橋枝里, 米村瞳, 二口亜希子, 谷原秀信
    • Organizer
      第72回日本臨床眼科学会
  • [Presentation] トラベクレクトミーの長期成績と適応範囲2018

    • Author(s)
      井上俊洋
    • Organizer
      第29回日本緑内障学会
    • Invited
  • [Presentation] Efficacy and safety of a ROCK inhibitor, ripasudil, in glaucoma2018

    • Author(s)
      Inoue Toshihiro
    • Organizer
      The 4th Asia-Pacific Glaucoma Congress
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Remarks] 研究内容

    • URL

      http://www2.kuh.kumamoto-u.ac.jp/ganka/kyousitu/naiyou.html

URL: 

Published: 2019-12-27  

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