Combined genetic analyses can achieve efficient diagnostic yields for subjects with Alagille syndrome

2019 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 17K11516
• Research Institution: Nagoya City University
• Principal Investigator: 杉浦 時雄 名古屋市立大学, 医薬学総合研究院(医学), 研究員 (10381881)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 戸川 貴夫 名古屋市立大学, 医薬学総合研究院(医学), 助教 (10792814) ; 田井中 貴久 名古屋大学, 医学部附属病院, 病院講師 (30378195)
• Project Period (FY): 2017-04-01 – 2020-03-31
• Keywords: アラジール症候群 / 胆道閉鎖症 / 次世代シーケンサー / マイクロアレイCGH解析 / MLPA解析

Outline of Annual Research Achievements

アラジール症候群(ALGS)の臨床診断基準の5項目中3項目以上の対象をALGS群、２項目の対象を非定型ALGS群、また、術中胆道造影で胆道が造影されない対象を胆道閉鎖症(BA)群とした。最初に全ての対象にJAG1ならびにNOTCH2を含む新生児・乳児胆汁うっ滞の原因となる18遺伝子に対するNGS解析を行った。次にNGS解析で変異を認めなかった対象、もしくはJAG1の欠失が疑われた対象にJAG1のMLPA解析を行った。更にMLPA解析でJAG1の全エクソン欠失が同定された対象にaCGH解析を行った。
ALGS群30症例、非定型ALGS群9症例、BA群17症例に遺伝学的解析を行った。ALGS群では24症例 (80%)、非定型ALGSでは4症例 (44.4%)に病原性変異を同定した。
変異の種類は、ALGS群ではJAG1のミスセンス変異4症例、ノンセンス変異6症例、スプライス部位の変異2症例、微細な挿入もしくは欠失7症例、単一エクソンの欠失1症例、全エクソンの欠失3症例、NOTCH2のミスセンス変異1症例、また、非典型ALGS群ではJAG1のミスセンス変異1症例、ノンセンス変異1症例、微細な挿入1症例、単一エクソンの欠失1症例であった。全エクソンの欠失の3症例中1症例はALGSの症状のみとされる範囲内であったが、2症例はその領域の範囲外に及ぶ欠失であった。これまでの報告と比較すると、各群における病原性変異の同定率はほぼ同程度、同定された病原性変異の種類は、エクソン単位の欠失が多かった。本解析ではNGS解析で変異が同定されなかった全対象にMLPA解析を行っており、エクソン単位の欠失の同定に有効であったと考えられた。aCGH解析において欠失範囲
がALGS以外の症状を呈するとされる範囲に欠失が及んでいた症例では、合併症の出現の有無に関して慎重に観察する必要があると示唆された。