2017 Fiscal Year Research-status Report
PRIPの新奇癌細胞制御機構に着目した抗腫瘍薬開発研究
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17K11644
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| Research Institution | Hiroshima University |
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Principal Investigator |
浅野 智志 広島大学, 医歯薬保健学研究科(歯), 助教 (30570535)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
兼松 隆 広島大学, 医歯薬保健学研究科(歯), 教授 (10264053)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | 細胞分裂 / 細胞周期 / RhoA / OCRL1 / PI(4,5)P2 / 乳がん |
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| Outline of Annual Research Achievements |
ある種の扁平上皮癌細胞では、PI(3,4,5)P3関連経路 (PI3K-Akt経路)が活性化しており、これが癌細胞の増悪化の一つの原因と考えられている。最近、我々は、PLC-related catalytically inactive protein (PRIP) が新規の細胞膜 PI(3,4,5)P3 調節タンパク質であることを見出した。そして、PRIPの過剰発現癌細胞株を用いたマウス転移モデルで、PRIPが癌細胞の増殖や転移を負に制御していることを明らかにした。本研究では、PRIPのがん治療薬としての有用性を示す予定であるが、癌化や癌細胞増殖に関連して、PRIPが細胞分裂にも関わっていることが新たにわかってきたのでそちらの解析を優先した。PRIPをノックダウンした細胞では、細胞質分裂異常や遅れが観察された。この時、RhoAやリン酸化型myosin II調節軽鎖 (myosin IIモーター活性を調節するmyosin IIサブユニット)の分裂溝への集積量は減少していた。Lowe oculocerebrorenal syndrome protein 1 (OCRL1, inositol polyphosphate 5-phosphatase)は、分裂溝の陥入終了時のPI(4,5)P2代謝に関わる酵素の一つである。OCRL1の過剰発現は分裂溝のPI(4,5)P2量を減少させたが、PRIPを共発現させると、このOCRL1によるPI(4,5)P2代謝の亢進は抑制された。In vitro co-sedimentation assayの結果、PRIPがOCRL1とPI(4,5)P2の相互作用を抑制することがわかった。これらの結果は、PRIPが分裂溝のPI(4,5)P2の安定維持に必要であり、RhoA-signaling依存的な細胞質分裂の進行に不可欠であることを示唆している。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
PRIPの癌化や癌細胞の細胞周期に関わる研究を先に行い、がん治療薬開発研究も鋭意進めておりおおむね予定通りに進行している。
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| Strategy for Future Research Activity |
①膜透過性PRIPあるいはPRIP内包リポソームを添加したヒト乳癌細胞やヒト舌扁平上皮癌細胞で、アポトーシス耐性能、細胞増殖能、細胞移動能、浸潤能が低下することを明らかにする。
②免疫不全マウスの皮下に癌細胞を移植し、膜透過性PRIPあるいはPRIP内包リポソームを移植部位あるいは尾静脈に投与することで移植部位における癌の細胞増殖や転移が抑制されるか検討する。
③細胞レベルで明らかにしたPRIPの抗アポトーシス耐性作用を、PRIP安定発現癌細胞を用いた転移モデルによって生体でも検証する。
④膜透過性PRIPの投与が、アポトーシス（抗癌剤）耐性を示す癌細胞の抗癌剤感受性を増加させるかを転移モデルによって検証する。
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| Causes of Carryover |
予定していた当該年度最終実験を一部優先順位を変更したため繰越金が239,026円生じた。当該実験を進めるために239,026円の繰越金を使用する計画である。
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Research Products
(9 results)
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[Journal Article] Sodium butyrate abolishes lipopolysaccharide-induced depression-like behaviors and hippocampal microglial activation in mice2018
Author(s)
Yamawaki, Y. Yoshioka, N. Nozaki, K. Ito, H. Oda, K. Harada, K. Shirawachi, S. Asano, S. Aizawa, H. Yamawaki, S. Kanematsu, T. Akagi, H.
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Journal Title
Brain Res
Volume: 1680
Pages: 13-38
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Suppression of cell migration by phospholipase C-related catalytically inactive protein-dependent modulation of PI3K signalling2017
Author(s)
Asano, S., Taniguchi, Y., Yamawaki, Y., Gao, J., Harada, K., Takeuchi, H., Hirata, M., Kanematsu, T.
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Journal Title
Scientific reports
Volume: 7
Pages: 5408-5421
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] General anesthetic actions on GABAA receptors in vivo are reduced in phospholipase C-related catalytically inactive protein knockout mice2017
Author(s)
Hayashiuchi, M., Kitayama, T., Morita, K., Yamawaki, Y., Oue, K., Yoshinaka, T., Asano, S., Harada, K., Kang, Y., Hirata, M., Irifune, M., Okada, M., Kanematsu, T.
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Journal Title
Journal of anesthesia
Volume: 31
Pages: 531-538
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Phospholipase C-related catalytically inactive protein-knockout mice exhibit uncoupling protein 1 upregulation in adipose tissues following chronic cold exposure2017
Author(s)
Oue, Kana., Yamawaki, Yosuke., Asano, Satoshi., Mizokami, Akiko., Hirata, Masato., Irifune, Masahiro., Kanematsu, Takashi
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Journal Title
Journal of Oral Biosciences
Volume: 59
Pages: 108-112
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Phospholipase C-related catalytically inactive protein can regulate obesity, a state of peripheral inflammation2017
Author(s)
Yamawaki, Y., Oue, K., Shirawachi, S., Asano, S., Harada, K., Kanematsu, T.
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Journal Title
Japanese Dental Science Review
Volume: 53
Pages: 18-24
DOI
Peer Reviewed
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