Research for elucidating mechanisms of stress vulnerability as basis of brain dysfunction caused by periodontal disease

2019 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 17K11670
• Research Institution: Daiichi University, College of Pharmaceutical Sciences
• Principal Investigator: 山脇 洋輔 第一薬科大学, 薬学部, 講師 (90584061)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 兼松 隆 九州大学, 歯学研究院, 教授 (10264053)
• Project Period (FY): 2017-04-01 – 2020-03-31
• Keywords: ミクログリア / PgLPS / 歯周病 / 炎症性サイトカイン / 抗うつ薬 / NF-κB

Outline of Annual Research Achievements

申請者はこれまでに末梢炎症が脳内ミクログリアを活性化することでストレス脆弱性が亢進されること、また海馬におけるミクログリア活性化の抑制が抗うつ効果を示すことを明らかにしてきた。歯周病はP.gingivarisなどの細菌が口腔に感染することで引き起こされる慢性的な局所炎症であるが、この炎症は全身へと波及し、心疾患や糖尿病などの全身疾患のみならず、認知機能障害などの中枢機能障害のリスクファクターであることが明らかとなってきた。本研究では、歯周病モデルマウスと培養細胞系を用いて、歯周病による末梢炎症が脳内ミクログリア活性化とストレス脆弱性を亢進させること、抗うつ薬が歯周病による脳内炎症とストレス脆弱性亢進を改善させるかを検討した。その結果、歯周病モデルマウスにおいて海馬におけるミクログリアの活性化を伴う炎症応答の亢進を見出した。また、P.gingivaris由来LPS（PgLPS）はTLR2およびTLR4を介してミクログリアの炎症を惹起させ、その培養上清は神経細胞死を引き起こすことに加えて、この神経細胞はミクログリアのNF-κBシグナルを介することを明らかにした。抗うつ薬であるイミプラミンは海馬の炎症を抑制し、ミクログリアにおける炎症をNF-κBシグナルを抑制することでPgLPSによるミクログリアによる神経毒性を減少させた。さらに、歯周病モデルマウスではうつ病様行動およびイミプラミン投与によるうつ病様行動が改善される傾向が観察された。

Research Products

• [Journal Article] Antidepressant effect of the translocator protein antagonist ONO-2952 on mouse behaviors under chronic social defeat stress. (2020)
  • Author(s): Nozaki K, Ito H, Ohgidani M, Yamawaki Y, Sahin EH, Kitajima T, Katsumata S, Yamawaki S, Kato TA, Aizawa H.
  • Journal Title: Neuropharmacology Volume: 162 Pages: 107835
  • DOI: doi: 10.1016/j.neuropharm.2019.107835.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Anti-inflammatory effects of miRNA-146a induced in adipose and periodontal tissues (2020)
  • Author(s): Sanada T, Sano T, Sotomaru Y, Alshargabi R, Yamawaki Y, Yamashita A, Matsunaga H, Iwashita M, Shinjo T, Kanematsu T, Asano T, Nishimura F.
  • Journal Title: Biochemistry and Biophysics Reports Volume: 22 Pages: 100757
  • DOI: doi: 10.1016/j.bbrep.2020.100757
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Importance of the Habenula for Avoidance Learning Including Contextual Cues in the Human Brain: A Preliminary fMRI Study (2020)
  • Author(s): Yoshino A, Okamoto Y, Sumiya Y, Okada G,Takamura M, Ichikawa N, Nakano T, Shibasaki C, Aizawa H, Yamawaki Y, Kawakami K, Yokoyama S, Yoshimoto J, Yamawaki S
  • Journal Title: Frontiers in Human Neuroscience Volume: 14 Pages: 165
  • DOI: doi.org/10.3389/fnhum.2020.00165
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Phospholipase C-related catalytically inactive protein: A novel signaling molecule for modulating fat metabolism and energy expenditure. (2019)
  • Author(s): Kanematsu T, Oue K, Okumura T, Harada K, Yamawaki Y, Asano S, Mizokami A, Irifune M, Hirata M.
  • Journal Title: Journal of Oral Biosciences Volume: 61 Pages: 65-72
  • DOI: doi: 10.1016/j.job.2019.04.002.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Phospholipase C-related catalytically inactive protein regulates cytokinesis by protecting phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate from metabolism in the cleavage furrow. (2019)
  • Author(s): Asano S, Ikura Y, Nishimoto M, Yamawaki Y, Hamao K, Kamijo K, Hirata M, Kanematsu T.
  • Journal Title: Scientific Reports Volume: 9 Pages: 12729.
  • DOI: doi: 10.1038/s41598-019-49156-3.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Phospholipase C-related catalytically inactive protein regulates lipopolysaccharide-induced hypothalamic inflammation-mediated anorexia in mice (2019)
  • Author(s): Yamawaki Y, Shirawachi S, Mizokami A, Nozaki K, Ito H, Asano S, Oue K, Aizawa H, Yamawaki S, Hirata M, Kanematsu T.
  • Journal Title: Neurochem International Volume: 131 Pages: 104563
  • DOI: doi: 10.1016/j.neuint.2019.104563.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] Possible involvement of AKT-GSK3β signal-up-regulated MEF2D protein in imipramine-enhanced the expression of astrocytic interleukin-10 under inflammatory state (2019)
  • Author(s): Yamawaki Y., Shirawachi S., Takaishi M., Yamawaki S., Kanematsu T.
  • Organizer: AsCNP2019
  • Int'l Joint Research