2019 Fiscal Year Annual Research Report
Development of gene therapy for oral cancer using Sendai virus vector with alpha2-antiplasmin gene
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17K11875
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| Research Institution | Hiroshima University |
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Principal Investigator |
浜名 智昭 広島大学, 医系科学研究科(歯), 助教 (40397922)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
岡本 哲治 広島大学, 医系科学研究科(歯), 教授 (00169153)
林堂 安貴 広島大学, 病院(歯), 講師 (70243251)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | α2-アンチプラスミン / プラスミン / E-カドヘリン / センダイウイルスベクター / 口腔癌遺伝子治療 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
プラスミンは細胞外基質蛋白に対し強い分解活性を示すほか，他の不活性型蛋白分解酵素を活性化し，がんの浸潤・転移を制御していると報告されている．
本研究者は，プラスミンが，細胞間接着分子であるE-カドヘリンを切断し，がん細胞の分散能を亢進することを報告し，さらに，プラスミンが癌細胞の増殖能を亢進することを示してきた．すなわち，プラスミンは，細胞外基質蛋白分解系の中心的な役割を果たすほか，E-カドヘリンをプロセシングすることで，がん細胞の分散能と増殖能を亢進させ，がんの浸潤・転移を促進していると思われる．従って，プラスミン活性の阻害は,癌細胞の蛋白分解活性を抑制するだけでなく,分散能と増殖能を低下させ,がんの浸潤・転移を抑制すると推測している.
これまでの研究で，プラスミン阻害物質であるα2-アンチプラスミンは，in vitroにおいて扁平上皮癌のE-カドヘリンのプロセシングを抑制し，細胞分散能を抑制していた．さらに，α2-アンチプラスミンの遺伝子導入細胞は，in vitroでの増殖能が低下しており，in vivoでは造腫瘍能が著しく抑制されていた.
今回，高い遺伝子発現能を有し，かつ遺伝毒性がないセンダイウイルスベクターにα2-アンチプラスミン遺伝子を搭載し，腫瘍組織内へ直接投与することで，in vivoにおいてα2-アンチプラスミン蛋白の発現を，高効率で安全に誘導し，口腔癌の浸潤・転移を制御する，新しい口腔癌遺伝子治療の開発を行うことを目的とした.
本研究の過程で，プラスミノーゲン処理によりE-カドヘリンの裏打ち蛋白であるβ-カテニンの細胞膜から核内への移行が示唆され，さらにサイクリンD1の発現亢進も認めたことから，プラスミンによるE-カドヘリンの切断・断片化に伴いβ-カテニンが細胞質に蓄積することで核内に移行し，細胞増殖を亢進する可能性が示された．
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