2019 Fiscal Year Annual Research Report
Construction of new therapy method that targets EphA4 which is activated by chemotherapeutic reagents
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17K11881
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| Research Institution | Gunma University |
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Principal Investigator |
喜名 振一郎 群馬大学, 大学院医学系研究科, 講師 (40422422)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
金城 貴夫 琉球大学, 医学部, 教授 (30284962)
仲宗根 敏幸 琉球大学, 医学部附属病院, 講師 (40381214)
喜名 美香 群馬大学, 医学部附属病院, 医員 (80578914)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | EphA4 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
低用量頻回投与による術前化学療法（メトロノーム術前化学療法）は、早期舌癌の生存率を改善することを報告していた。そこで、本研究課題においては、どのような患者集団がそのbenefitを最も受けやすく、またどのような患者集団がそのbenefitを受けられないか、またどうしてそのような差が生じるかを解明した。化学療法後の外科切除物における腫瘍の残存を病理医による検鏡により判断したところ、分化度が低い腫瘍（低中分化型腫瘍）の方が、分化度の高い腫瘍（高分化型腫瘍）と比較して、腫瘍の残存が少なく（pathological complete response: pCR) なっていた。また、術前化学療法後の再発後の予後も、高分化型腫瘍の方が予後が悪くなっていた。このような高分化型腫瘍の有する抗癌剤耐性化の原因として、高分化型腫瘍で発現が高くなっている受容体型チロシンキナーゼEphA4 に注目した。EphA4 は、頭頸部腫瘍や子宮頸がん細胞株において高分化型で発現が高くなっており、さらに抗癌剤曝露により、チロシンリン酸化されていることを確認できた。これらの分子機構には、チロシンキナーゼであるLyn が関与していることを免疫共沈実験により確認できた。さらに、抗癌剤曝露依存的なEphA4の活性化を抑制すると、細胞死がより増大すること、また、抗癌剤曝露依存的なEphA4 の下流においては、IL-24 やTNF-a の発現が制御されていることを、マイクロアレイにより確認した。また、メトロノーム化学療法においては、組織学的抗腫瘍効果を高める化学療法のレジュメを用いることにより、外科切除単独の場合と比較して、後発転移を抑制することを見出した。
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