2018 Fiscal Year Research-status Report
コレステロールアシル転移酵素を標的とした炎症性骨破壊抑制方法の開発
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17K11993
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| Research Institution | Showa University |
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Principal Investigator |
坂井 信裕 昭和大学, 歯学部, 講師 (90286849)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
高見 正道 昭和大学, 歯学部, 教授 (80307058)
古賀 貴子 昭和大学, 歯学部, 講師 (90451905)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | 脂質代謝 / 骨代謝 / 破骨細胞 / 骨芽細胞 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
目的：慢性歯周病の局所治療薬は抗菌薬が中心であるが、歯槽骨に直接作用して骨再生を促進する歯周病治療薬の開発が期待されている。歯周病原因菌が心疾患や動脈硬化症に関連性があることや高脂血症薬シンバスタチンが骨形成を促進する報告もあるが、骨形成作用を目的した臨床応用には至っていない。近年、新規脂質異常症薬としてコレステロールアシル転移酵素（ACAT）のアイソザイム ACAT2 という新しい分子を標的とする代謝物質が創製された。本研究では抗動脈硬化作用のより高い新規ACAT2選択的阻害薬を中心に脂質代謝改善効果と、それに伴う骨代謝機構の変化を解明する。骨髄由来培養細胞実験の他、炎症性骨破壊
モデルマウスを使用し、病態解析も行う。さらに従来の歯周病治療薬の他、骨形成促進作用のある薬剤(PTH,抗RANKL抗体)との併用効果も含め、炎症性骨破壊部位に対する局所薬物配送システム（LDDS）に基づいた歯槽骨再建を目的とする新たな歯周病治療の開発を目指すものである。
進捗状況：研究２年目は、ACAT2選択的阻害薬(PRD125)の骨代謝の影響を検討するため、８週齢雌マウスに卵巣摘出手術(OVX)を施し閉経後骨粗鬆症モデルを作成し、PRD125を４週間、毎日経口投与（10mg/kg/day）した。２，４週目に血液生化学的検査を行い、４週目に安楽死後屠殺し、大腿骨を摘出した後、μCTにて骨形態計測を行った。OVXマウスの骨密度はshamマウスに比べ有意に減少した。しかし、OVXマウスPRD125投与群はshamマウスPRD125投与群に比べ、減少した骨密度を増加するには至らなかった。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
進捗状況：研究２年目は、ACAT2選択的阻害薬(PRD125)の骨代謝の影響を検討するため、８週齢雌マウスに卵巣摘出手術(OVX)を施し閉経後骨粗鬆症モデルを作成し、PRD125を４週間、毎日経口投与（10mg/kg/day）した。２，４週目に血液生化学的検査を行い、４週目に安楽死後屠殺し、大腿骨を摘出した後、μCTにて骨形態計測を行った。OVXマウスの骨密度はshamマウスに比べ有意に減少した。しかし、OVXマウスPRD125投与群はshamマウスPRD125投与群に比べ、減少した骨密度（BV/TV, BMD値）を有意に増加するには至らなかった。
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| Strategy for Future Research Activity |
今後の方針：マウスにおいてACAT2選択的阻害薬(PRD125)は積極的に骨吸収は抑制しない可能性が示唆された。そこで研究３年目は、脂質代謝と骨代謝の関係性について検討するために培養骨芽細胞を用いてACAT2選択的阻害薬(PRD125)の効果を検討する他に、高脂肪食を摂餌させて脂質代謝異常を呈したマウスにおける骨と歯の恒常性維持について解析する。
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| Causes of Carryover |
今年度は卵巣摘出に骨粗鬆症モデルマウスについて、骨形成作用には予想よりも効果が少なかった。次年度は骨芽細胞の培養実験の他、高脂肪食をマウスに摂餌することで脂質代謝改善について解析する。そのために特殊な高脂肪食の餌を発注するために費用が多く掛かることが予想されるため、次年度へ繰り越すこととした。
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