Search and functional analysis of causal SNPs regulating blood HDL level

2018 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 17K13217
• Research Institution: University of Tsukuba
• Principal Investigator: 會田 雄一 筑波大学, 医学医療系, 助教 (60752152)
• Project Period (FY): 2017-04-01 – 2019-03-31
• Keywords: 生活習慣病

Outline of Annual Research Achievements

米国で広く行われているDTC遺伝学的検査（Direct-to-Consumer Genetic Testing）が近年、日本国内においても開始され、ゲノムワイド関連解析（GWAS）によって得られた知見に基づいて消費者が自身のゲノムを検査できるようになった。現在までに、どのlead SNP（ゲノム上で目印となる一塩基多型）がどのような疾患や形質と関連しているかという情報は国内外で蓄積されてきたが、「この塩基の置換が原因である」といった真に機能を有するcausal SNPの情報はまだ充分ではない。今後、より正確な情報を消費者に届けるためには、causal SNPの探索とその機能解析が必要になる。一方、理化学研究所が主宰する国際研究コンソーシアム「FANTOM」の第5期の成果が発表され、GWASによって見出されたlead SNPがエンハンサーやプロモーターに位置していることが明らかになった。これらの遺伝子制御部位にcausal SNPが位置することで疾患や形質がもたらされるメカニズムを解明することは、生命現象の解明という点からも重要である。本研究では、善玉コレステロールとして知られるHDLコレステロールを血液中で輸送している「高密度リポタンパク質（HDL）」に着目し、その主要構成タンパク質であるアポリポタンパク質A-I（apoAI）を対象とした。まず、apoAI遺伝子のプロモーターに位置するSNPの中から、転写活性に影響を与えるcausal SNPを見出した。そして、転写因子だけをゲノムワイドに網羅した発現ライブラリー「Transcription Factor Expression Library」を独自に構築し、発現クローニングを行った。その結果、見出されたcausal SNPが位置するDNAエレメントに結合する転写因子を同定した。その後、同定した転写因子の機能解析を進めた。

Research Products

• [Journal Article] Glucocorticoid receptor suppresses gene expression of Rev-erbα (Nr1d1) through interaction with the CLOCK complex (2019)
  • Author(s): Murayama Y, Yahagi N, Takeuchi Y, Aita Y, Mehrazad Saber Z, Wada N, Li E, Piao X, Sawada Y, Shikama A, Masuda Y, Nishi-Tatsumi M, Kubota M, Izumida Y, Miyamoto T, Sekiya M, Matsuzaka T, Nakagawa Y, Sugano Y, Iwasaki H, Kobayashi K, Yatoh S, Suzuki H, Yagyu H, Kawakami Y, Shimano H
  • Journal Title: FEBS Lett Volume: 593 Pages: 423～432
  • DOI: 10.1002/1873-3468.13328
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Octacosanol and policosanol prevent high-fat diet-induced obesity and metabolic disorders by activating brown adipose tissue and improving liver metabolism (2019)
  • Author(s): Sharma R, Matsuzaka T, Kaushik MK, Sugasawa T, Ohno H, Wang Y, Motomura K, Shimura T, Okajima Y, Mizunoe Y, Ma Y, Saber ZM, Iwasaki H, Yatoh S, Suzuki H, Aita Y, Han SI, Takeuchi Y, Yahagi N, Miyamoto T, Sekiya M, Nakagawa Y, Shimano H
  • Journal Title: Sci Rep Volume: 9 Pages: 5169
  • DOI: 10.1038/s41598-019-41631-1
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Transgenic mice overexpressing SREBP-1a in male ob/ob mice exhibit lipodystrophy and exacerbate insulin resistance (2018)
  • Author(s): Ohno H, Matsuzaka T, Tang N, Sharma R, Motomura K, Shimura T, Satoh A, Han SI, Takeuchi Y, Aita Y, Iwasaki H, Yatoh S, Suzuki H, Sekiya M, Nakagawa Y, Sone H, Yahagi N, Yamada N, Higami Y, Shimano H
  • Journal Title: Endocrinology Volume: 159 Pages: 2308～2323
  • DOI: 10.1210/en.2017-03179
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] SGLT2阻害薬による肝臓-脳-脂肪神経回路を介した体重低下作用のメカニズムの解明 (2018)
  • Author(s): 沢田義一, 泉田欣彦, 武内謙憲, 會田雄一, 升田紫, 村山友樹, 関谷元博, 松坂賢, 中川嘉, 島野仁, 矢作直也
  • Organizer: 第55回日本臨床分子医学会学術集会
• [Presentation] A candidate functional SNP rs7074440 in TCF7L2 alters gene expression through C-FOS in hepatocytes (2018)
  • Author(s): 朴賢英, 矢作直也, 武内謙憲, 會田雄一, 村山友樹, 沢田義一, 関谷元博, 松坂賢, 中川嘉, 川上康, 島野仁
  • Organizer: 第55回日本臨床分子医学会学術集会
• [Presentation] 糖質・脂肪酸エネルギー基質動員に関する協調制御機構の解明 (2018)
  • Author(s): 泉田欣彦，和田亘弘，矢作直也，武内謙憲，李恩旭，升田紫，沢田義一，戸谷直樹，呼延延人，朴賢英，會田雄一，志鎌明人, 飯塚陽子，島野仁，門脇孝
  • Organizer: 第61回日本糖尿病学会年次学術集会
• [Presentation] 多価不飽和脂肪酸（PUFA）によるSREBP-1特異的な抑制機序の解明 (2018)
  • Author(s): 升田紫, 矢作直也, 武内謙憲, 和田亘弘, 呼延宜人, 李恩旭, 沢田義一, 村山友樹, 朴賢英, 會田雄一, 志鎌明人, 西真貴子, 泉田欣彦, 飯塚陽子, 位高啓史, 片岡一則, 島野仁, 門脇孝
  • Organizer: 第61回日本糖尿病学会年次学術集会
• [Presentation] TFEL scan法を用いたapoAI遺伝子プロモーターのSNP解析 (2018)
  • Author(s): 會田雄一, 矢作直也, 武内謙憲, 朴賢英, 呼延宜人, 和田亘弘, 李恩旭, 村山友樹, 沢田義一, 志鎌明人, 升田紫, 泉田欣彦, 関谷元博, 中川嘉, 松坂賢, 川上康, 島野仁
  • Organizer: 第61回日本糖尿病学会年次学術集会
• [Presentation] シンポジウム・脂肪酸を識る 多価不飽和脂肪酸(PUFA)によるSREBP-1特異的な抑制機序の解明 (2018)
  • Author(s): 升田紫, 矢作直也, 武内謙憲, 和田亘弘, 呼延宜人, 李恩旭, 沢田義一, 村山友樹, 會田雄一, 西真貴子, 泉田欣彦, 位高啓史, 片岡一則, 島野仁, 門脇孝
  • Organizer: 第50回日本動脈硬化学会総会・学術集会
• [Presentation] 肝臓-脳-脂肪神経回路を介したSGLT2阻害薬による体重低下作用のメカニズムの解明 (2018)
  • Author(s): 沢田義一, 泉田欣彦, 武内謙憲, 會田雄一, 升田紫, 村山友樹, 朴賢英, 志鎌明人, 和田亘弘, 関谷元博, 松坂賢, 中川嘉, 島野仁, 矢作直也
  • Organizer: 第50回日本動脈硬化学会総会・学術集会
• [Presentation] Hepatic KLF15 modulates lipogenesis via inhibition of LXR activity by recruiting corepressor RIP140 on SREBP-1c promoter during fasting (2018)
  • Author(s): 武内謙憲, 矢作直也, 會田雄一, 升田紫, 泉田欣彦, 島野仁
  • Organizer: The 6th International Conference on Biology and Pathobiology of KLF/Sp Transcription Factors (KLF-2018)
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] ワンドロップで測定可能な血球分離機能を付属した血液分析カートリッジとポータブル分析デバイスの試作検討 (2018)
  • Author(s): 會田雄一, 久慈知明, 久慈隆介, 永松祐弥, 塩田佳代子, 宇野佳孝, 竹越一博
  • Organizer: 第65回日本臨床検査医学会学術集会
• [Presentation] Hepatic KLF15 modulates lipogenesis via inhibition of LXR activity by recruiting corepressor RIP140 on SREBP-1c promoter during fasting (2018)
  • Author(s): 武内謙憲, 矢作直也, 會田雄一, 村山友樹, Zahra Mehrazad Saber, 和田亘弘, 李恩旭, 呼延宜人, 升田紫, 泉田欣彦, 島野仁
  • Organizer: Asia Pacific Nutrigenomics & Nutrigenetics Organization（APNNO）
  • Int'l Joint Research
• [Remarks] 筑波大学医学医療系ニュートリゲノミクスリサーチグループ
  • URL: https://nyahagi.wixsite.com/ngrg