2019 Fiscal Year Research-status Report
Design, synthesis, and mechanism elucidation of novel covalent PPARgamma agonists that mimic the endogenous ligands
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17K13264
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| Research Institution | University of Tsukuba |
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Principal Investigator |
宮前 友策 筑波大学, 生命環境系, 准教授 (30610240)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | PPARγ / 共有結合性アゴニスト / パートナーリガンド |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究の目的は、申請者等が開発した新規リガンド開発のための方法論を用いて、内在性リガンドを模倣する新規共有結合性PPARγアゴニストを創製し、その作用機序を明らかにすることである。
令和１年度は、前年度設計した、不可逆的PPARγアンタゴニストおよびパートナーリガンドの融合化合物の化学合成を行った。立案した合計１０段階からなる合成ルートに基づき合成を進めたところ、反応の進行が困難な段階に行き当たった。そこで、より簡便な合成法として生体直交型反応を活用した新規合成ルートを立案し、合成を行ったところ、目的融合化合物の合成に成功した。
本化合物の生物活性評価を行い、PPARγ転写活性化能を有することを確認した。また、作用機序を明らかにするため、合成化合物、トログリタゾン、先行研究で合成した共有結合性アゴニストをそれぞれ処理した細胞における遺伝子発現をRNAシーケンスを用いて網羅的に解析した。その結果、脂質代謝や炎症に係る遺伝子の発現変動が観察された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
当初計画した合成ルートを断念せざるをえなかったが、代替の合成法を考案し、目的化合物の合成を完了した。また生物活性評価、および遺伝子発現の網羅的解析を計画通り遂行できたため、概ね順調に進展していると判断した。
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| Strategy for Future Research Activity |
新型コロナウイルス感染症拡大に伴い、予定していた学会発表ができなくなったため、令和2年度に開催される学会にて発表を行う。
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| Causes of Carryover |
新型コロナウイルス感染症拡大に伴い、予定していた学会が中止となったため。令和2年度に日本農芸化学会にて発表を行う。
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[Journal Article] Stimulation of insulin secretion by acetylenic fatty acids in insulinoma MIN6 cells through FFAR12020
Author(s)
Nishino, K., Uesugi, H., Hirasawa, A., Ohtera, A., Miyamae, Y., Neffati, M., Isoda, H., Kambe, T., Masuda, S., Irie, K., Nagao, M.
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Journal Title
Biochem. Biophys. Res. Commun.
Volume: 522
Pages: 68-73
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Importance of the Proximity and Orientation of Ligand-Linkage to the Design of Cinnamate-GW9662 Hybrid Compounds as Covalent PPARγ Agonists2019
Author(s)
Utsugi, Y., Kobuchi, H., Kawamura, Y., Atito, A.S.A., Nagao, M., Isoda, H., Miyamae, Y.
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Journal Title
Molecules
Volume: 24
Pages: 2019
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Food-Derived Compounds Apigenin and Luteolin Modulate mRNA Splicing of Introns with Weak Splice Sites2019
Author(s)
Kurata, M., Fujiwara, N., Fujita, K., Yamanaka, Y., Seno, S., Kobayashi, Shibuya, Y., Masuda, S.H., Miyamae, Y., Takahashi, N.,
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Journal Title
iScience
Volume: 22
Pages: 336-352
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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