Design, synthesis, and mechanism elucidation of novel covalent PPARgamma agonists that mimic the endogenous ligands

2020 Fiscal Year Final Research Report

• Project/Area Number: 17K13264
• Research Category: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Research Field: Chemical biology
• Research Institution: University of Tsukuba
• Principal Investigator: MIYAMAE Yusaku 筑波大学, 生命環境系, 准教授 (30610240)
• Project Period (FY): 2017-04-01 – 2021-03-31
• Keywords: PPARγ / 共有結合型リガンド / 化合物スクリーニング / フラグメント分子

Outline of Final Research Achievements

This study aims to develop a covalent PPARgamma agonist and identify its molecular mechanism. Using ligand-linking strategy, we successfully identified a series of PPARgamma ligands which posses the ability to form covalent bond with PPARgamma. Docking simulation suggested that these ligands might exhibit the binding mode which mimic the endogenous fatty acid metabolites. RNA sequencing analysis and some biochemical experiments revealed that the ligands show anti-inflammatory effect through the modulation of expression of inflammatory-related genes.

Free Research Field

ケミカルバイオロジー、生物有機化学、細胞生物学

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

核内受容体PPARγは糖や脂質代謝に関わる転写因子の一種であり、リガンドの結合によりその機能が制御される。これまで、PPARγに対して共有結合を形成し、その転写活性を増大させるアゴニスト化合物は、内在性の脂肪酸代謝物を除いて報告例が少なかったが、本研究により、アゴニスト型、非アゴニスト型の共有結合型リガンドを取得することができ、またその抗炎症活性を明らかにした。これらの化合物は、内在性リガンドによるPPARγに対する働きを調べるためのツールとしてだけでなく、抗炎症物質のシーズとして期待される。