Analysis of RNAs associated with TDP-43 aggregation for development of novel ALS therapeutics

2018 Fiscal Year Final Research Report

• Project/Area Number: 17K14955
• Research Category: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Research Field: Nerve anatomy/Neuropathology
• Research Institution: Tohoku University
• Principal Investigator: Nakagawa Tadashi 東北大学, 医学系研究科, 助教 (30707013)
• Project Period (FY): 2017-04-01 – 2019-03-31
• Keywords: ALS / TDP-43 / 細胞内凝集体形成 / RNA / RNA分解酵素

Outline of Final Research Achievements

Nearly all of the amyotrophic lateral sclerosis (ALS) patients contain cytoplasmic aggregation of TDP-43 in their degenerating motor neurons. Although aggregated TDP-43 was shown to contribute to the ALS pathogenesis, the molecular mechanisms by which TDP-43 forms cytoplasmic aggregation were not fully understood. I previously found that RNAs associated with TDP-43 contributes to the formation of cytoplasmic TDP-43 aggregation. Based on this finding, I hypothesized that induced degradation of TDP-43-associated RNA led to the dissolution of already formed TDP-43 aggregation.
In this study, I developed the protein that binds to TDP-43 and induces degradation of TDP-43-associated RNAs in the cytoplasm. This protein might be effective for dissolution of TDP-43 aggregation and thus reducing the pathology caused by TDP-43 aggregation.

Free Research Field

ユビキチン化を介したタンパク質および核酸制御

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

筋萎縮性側索硬化症(ALS) は運動神経の変性による筋肉の萎縮により発症後数年で死に至る極めて重篤な疾患であるが、発症の詳細なメカニズムおよび治療法が確立されていない。ほぼすべてのALS患者の運動神経において観察されるTDP-43タンパク質の細胞質凝集体がALS発症に寄与すると考えられているものの、これをターゲットとした治療戦略は立てられていない。本研究では、TDP-43タンパク質の細胞質凝集体に直接作用して、それを減少させる可能性のあるタンパク質の作成に成功した。今後このタンパク質の効果と毒性を評価することで、ALSの原因療法に寄与しうる治療薬の開発につながるものと期待される。