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2017 Fiscal Year Research-status Report

脳血管を標的としたTauopathyに対する新規治療薬の開発

Research Project

Project/Area Number 17K14958
Research InstitutionNational Cardiovascular Center Research Institute

Principal Investigator

齊藤 聡  国立研究開発法人国立循環器病研究センター, 病院, 医師 (40732996)

Project Period (FY) 2017-04-01 – 2019-03-31
Keywords脳アミロイド血管症 / タウ / 脳血管病変 / アルツハイマー病
Outline of Annual Research Achievements

脳血管病変がアルツハイマー型認知症患者の認知機能を悪化させることは既に証明されているが, その具体的な機序については未だ不明な点が多い. 我々は以前に脳アミロイド血管症 (Cerebral amyloid angiopathy: CAA) と密接に関連する乏血や虚血が, Aβの沈着を促進させることを報告した. 今回我々は, 慢性脳低灌流やCAAがTau病理に与える影響を検討した. 我々は, 3ヶ月齢の変異Tau過剰発現マウスの右総頸頚動脈を結紮し, 脳血流を継時的に測定するとともに, 左右の海馬を病理学的に解析した. 続いて脳血流を増加させることが知られているDrug Xを変異Tau過剰発現マウスに投与し, Tau病理への影響を検討した. 更にCAAモデルマウスと, 変異Tau過剰発現マウスとを交配させ, ダブルトランスジェニックマウス (double-Tg) を作成し, CAAとTauの関連を検討した. その結果, 一側の総頸動脈結紮にて、脳血流は術前の約70%まで減少した. 8ケ月齢では脳血流量は非手術側の約90%であった. 閉塞側の海馬では, リン酸化Tauの蓄積が有意に亢進していた. 一方, Drug Xを投与したマウスではTauの蓄積が減少していた. double-Tgマウスでは, 脳血流量の減少や脳血管予備能の障害が再現された. double-Tgマウスは, 変異Tau過剰発現マウスに比して, リン酸化タウの沈着が, CAAモデルマウスに比してAβの蓄積が亢進していた. 行動試験にて, double-Tgマウスでは不安行動の異常と視空間記憶の障害が認められた. これらの実験から, CAAや慢性脳低灌流は, Tauの蓄積を増加させ, 対照的にDrug Xは脳血流を増加させ, Tauに有効である可能性が示唆された.

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

現在論文執筆中である。順調に経過していると考えられる。

Strategy for Future Research Activity

国際学会で研究結果を発表するとともに、論文として発表する予定である。

Causes of Carryover

研究計画が順調に進み、若干残金が生じた。次年度は、本研究成果を発展させる予定であり、繰り越し分は次年度実験分の追加消耗品台として、使用予定である。

  • Research Products

    (7 results)

All 2018 2017

All Journal Article (2 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results,  Peer Reviewed: 1 results,  Open Access: 1 results) Presentation (4 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results,  Invited: 1 results) Patent(Industrial Property Rights) (1 results) (of which Overseas: 1 results)

  • [Journal Article] 脳アミロイド血管症の新規治療薬の開発2018

    • Author(s)
      齊藤聡
    • Journal Title

      脳循環代謝

      Volume: 印刷中 Pages: 印刷中

  • [Journal Article] Taxifolin inhibits amyloid-β oligomer formation and fully restores vascular integrity and memory in cerebral amyloid angiopathy2017

    • Author(s)
      Satoshi Saito, Yumi Yamamoto, Takakuni Maki, Yorito Hattori, Hideki Ito, Katsuhiko Mizuno, Mariko Harada-Shiba, Raj N. Kalaria, Masanori Fukushima, Ryosuke Takahashi, Masafumi Ihara
    • Journal Title

      Acta Neuropathologica Communications

      Volume: 5 Pages: 26

    • DOI

      https://doi.org/10.1186/s40478-017-0429-5

    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Presentation] 血液脳関門の破綻を食い止めるには ―脳アミロイド血管症の新規治療薬の開発―2017

    • Author(s)
      齊藤聡
    • Organizer
      第60回日本脳循環代謝学会学術集会
    • Invited
  • [Presentation] 慢性脳低灌流はタウ病理を加速させる: 脳アミロイド血管症とタウとの関連2017

    • Author(s)
      齊藤聡、他
    • Organizer
      第60回日本脳循環代謝学会学術集会
  • [Presentation] Taxifolin inhibits amyloid-β oligomer formation and fully restores vascular integrity and memory in cerebral amyloid angiopathy.2017

    • Author(s)
      Saito S, Yamamoto Y, Maki T, Fukushima M, Takahashi R, Ihara M.
    • Organizer
      XXIII World Congress of Neurology
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] リナグリプチンは糖尿病合併tauopathyマウスの脳血流量を回復し認知機能を改善させた2017

    • Author(s)
      中奥由里子、齊藤聡、他
    • Organizer
      第60回日本脳循環代謝学会学術集会
  • [Patent(Industrial Property Rights)] 認知症の予防及び/又は治療のための薬剤2017

    • Inventor(s)
      齊藤聡 他
    • Industrial Property Rights Holder
      齊藤聡 他
    • Industrial Property Rights Type
      特許
    • Industrial Property Number
      PCT/JP2017/017195
    • Overseas

URL: 

Published: 2018-12-17  

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