2018 Fiscal Year Annual Research Report
Functional analysis and clinical application of linear ubiquitin signaling in lung cancer
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17K14982
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| Research Institution | Gunma University |
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Principal Investigator |
中澤 世識 群馬大学, 医学部附属病院, 医員 (60791978)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | 肺癌 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究では肺癌の新規治療標的として直鎖状ユビキチン（M1-Ub）とその合成酵素であるLUBACの可能性に注目した。初年度は肺癌患者データベース、及び肺癌細胞株ライブラリの双方から肺癌におけるLUBACの役割を解析した。その結果、LUBACが組織型としては肺腺癌の病態に関与する事が示唆された。さらに肺癌細胞株における解析からはLUBACが既知のNFκBシグナル経路に加え、他の重要なシグナル経路にも関与する事が示唆された。肺癌切除検体を対象とした解析ではリンパ腫発症に関わるLUBAC構成因子であるHOIPの遺伝子変異に類似した変異症例が2例同定された。
次年度はより詳細に細胞株での解析と肺癌切除検体での解析を行った。肺腺癌細胞株を対象にLUBACの発現をするとEGF依存性の浸潤能・増殖能が低下し、その背景にはEGFRシグナルの下流にあるAKT/ERKが関与している。トランスクリプトーム解析からもLUBACの細胞増殖への関与が明らかとなった。肺腺癌切除検体187例でLUBACの免疫染色を施行した結果、I期の肺腺癌において、5年生存率はLUBAC構成因子陽性群で86.8%、陰性群で90.5%であり、陽性群でわずかに生存率の低下を認めたが、有意差は認めなかった（p=0.215）。また、LUBAC発現とEGFR遺伝子変異との関連は認めなかった（p=0.786）。さらに、LUBAC構成因子であるHOIPの遺伝子変異を有する症例に関してin vitroで解析行ったが、HOIP変異はNFκBの活性化やリンパ腫で報告されている様なLUBAC複合体形成への影響を認めなかった。
以上から、細胞株を用いたin vitro解析からLUBACが肺腺癌においてEGFRシグナル経路や細胞増殖を制御する重要な因子である事が明らかとなった一方で、早期肺癌の切除症例における予後との有意な関連は認めなかった。
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