2018 Fiscal Year Annual Research Report
Tumor progression through epigenetics remodeling by RB-PGAM
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17K14992
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| Research Institution | Kanazawa University |
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Principal Investigator |
河野 晋 金沢大学, がん進展制御研究所, 特任助教 (30625463)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | RB / PGAM |
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| Outline of Annual Research Achievements |
がん抑制遺伝子RBは様々な因子と協調して細胞周期や終末分化を制御している。RBの主要な結合分子であるKDM5Aは、RB不活性化によりヒストン脱アセチル化酵素として機能する。つまり、悪性進展過程において観察されるRBの不活性化は、グローバルなヒストン脱メチル化を引き起こす。一方で、悪性進展過程におけるRBの不活性化は未分化性の獲得に寄与することや胃がんにおいてはPGAMを介して代謝を変化させることを見出している。そこで、RB不活性化に伴う未分化性の獲得にKDM5Aを介したヒストンメチル化やPGAMを介した代謝変化によるヒストンアセチル化が寄与していると推測した。まず、胃がん細胞株においてRBの不活性化やKDM5Aの活性化によりどのような遺伝子が制御されているのか、あるいはクロマチンのどの領域がオープンになっているのかを調べるために、NET-CAGE法を用いて新生RNAを解析した。その結果、RB-KDM5Aにより制御される遺伝子は91存在し、複数の解糖系の酵素がこの支配下にあった。加えて、オープンクロマチン領域の変化が認められた。また、RB不活性化に伴うPGAMの発現低下は、解糖系グルコースフローおよびグルコース利用の減少に寄与していた。さらに、胃がん細胞株においてRBをノックダウンすると、スフェア形成能が増加するが、PGAMの過剰発現や培地中へのピルビン酸添加により、スフェア形成は抑制された。一方で、PGAMのノックダウンはスフェア形成能がRB欠損と同程度に増加した。以上のことから、RBはPGAMの発現を介して代謝を調節し、結果として細胞はオープンクロマチン領域の変化に伴い未分化性を獲得することが示唆された。
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Research Products
(6 results)
