2018 Fiscal Year Annual Research Report
Exploring biological basis of aberrant cancer energy metabolism induced by GSK3beta toward application to cancer treatment
| Project/Area Number |
17K15022
|
|---|
| Research Institution | Kanazawa University |
|---|
Principal Investigator |
堂本 貴寛 金沢大学, がん進展制御研究所, 助教 (80635540)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2019-03-31
|
| Keywords | 分子標的治療 / がん代謝 / GSK3β |
|---|
| Outline of Annual Research Achievements |
我々は複数のがん種で異常な発現と活性を示すGSK（glycogen synthase kinase）3βのがん促進作用を発見し，その阻害による治療効果を実証してきた．本研究では，大腸がん細胞のオートファジー経路におけるGSK3βの機能を系統的に解析することにより，がんの新たな代謝病態を明らかにし, GSK3βを標的とする治療法開発の分子基盤を強化する．
前年度から引き続き, GSK3βのオートファジーへの影響を細胞レベルで解析した結果, GSK3βを阻害することによってLC3-IIの減少とともにリソソームが細胞内に蓄積し, オートファゴソームでの蛋白質分解が顕著に抑制されることが明らかになった. GSK3βの阻害によってオートファジー活性に関与する複数の転写因子の発現が減少することから, GSK3βの作用はオートファゴソーム形成の前段階に影響していることが示唆された. また, 大腸がん細胞を用いたマウス皮下移植腫瘍でGSK3β阻害剤によるオートファジーへの影響を検討したところ, FOXO3Aの核局在が減少し, オートファジーの減弱を示唆する結果が得られた. がんに特徴的な代謝を広く標的とする治療へ応用できるかを実験的に検討するため, 大腸がん細胞株を対象にGSK3β阻害剤とオートファジー阻害薬の併用による抗腫瘍効果をMTTアッセイにより検討した. その結果, GSK3β阻害によってオートファジー阻害薬単独での細胞増殖抑制効果を相乗的に増強した. このように, GSK3βはオートファジーによりがん細胞のエネルギー確保と悪性形質を誘導して腫瘍促進的に作用することから, がん代謝特性を制御する治療法開発の格好の標的分子であると考えられた.
|
Research Products
(5 results)
-
[Presentation] Novel molecular therapy targeting aberrant glycogen synthase kinase-3β in soft tissue sarcoma: a basic research2018
Author(s)
Kensaku Abe, Norio Yamamoto, Takahiro Domoto, Katsuhiro Hayashi, Akihiko Takeuchi, Kentaro Igarashi, Yuta Taniguchi, Hirotaka Yonezawa, Yoshihiro Araki, Toshinari Minamoto, Hiroyuki Tsuchiya
Organizer
19th EFORT Annual Congress Barcelona 2018
Int'l Joint Research
-
-
-
-
