2018 Fiscal Year Annual Research Report
Identification of signaling pathway involving drug resistant in RET-rearranged lung cancer
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17K15036
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| Research Institution | National Cancer Center Japan |
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Principal Investigator |
中奥 敬史 国立研究開発法人国立がん研究センター, 研究所, 研究員 (20779491)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | RET / 薬剤耐性 / NF-kB / 非小細胞肺癌 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
肺腺がんに認められるRET融合遺伝子は、数ヶ月程度でRETチロシンキナーゼ阻害薬（TKI）へ薬剤耐性が出現する。本研究では、RET融合遺伝子陽性肺がんの薬剤耐性機構を明らかにし、その制御に向けた知見を得ることを目標に行った。RETチロシンキナーゼ阻害剤バンデタニブ耐性例より、RETタンパク質の活性化ループ上に薬剤耐性変異S904Fを同定した。さらに、分子動力学シミュレーション解析を行うことで、薬剤とキナーゼとの相互作用に変化を引き起こし、アロステリック効果によって薬剤結合が不安定化する過渡的なタンパク構造を誘導させることを見出した（Nakaoku T, et al. Nat Commun. 2018）。現在は、その薬剤による制御機構の解明を行っている。
一方で、治療耐性例で２次変異を認めない症例もあり、その他の機構による耐性機構獲得が示唆された。バイパスシグナル経路の探索のため、樹立したRET融合遺伝子陽性ヒト肺がん細胞株LC-2/ad由来の薬剤耐性クローンに対して、抗体アレイを行い、耐性細胞では複数のキナーゼタンパク質の活性化が認められた。また、そうしたシグナル変化をもたらす細胞内の転写因子の活性化を見るために、アレイ型のマルチレポーターアッセイを行い、NF-kBを含む複数の転写因子の活性型認められた。これらのシグナル活性化を惹起するリガンド加えることで、親株における薬剤感受性の低下が認められた。また、活性化タンパク質を抑制する阻害剤をRET阻害剤と併用することで、より高い腫瘍抑制効果が認められ、RETタンパク質とのクロストークが示唆された。同定している候補には、がん幹細胞様形質の獲得に寄与する因子も含まれており、現在は機能解析を行っている。
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[Presentation] A Secondary RET Mutation in the Activation Loop Conferring Resistance to Vandetanib Through Allosteric Effects2018
Author(s)
Takashi Nakaoku, Mitsugu Araki, Seiji Niho, Rakhee Chauhan, Phillip P. Knowles, Katsuya Tsuchihara, Shingo Matsumoto, Yoko Shimada, Sachiyo Mimaki, Genichiro Ishii, Hitoshi Ichikawa, Satoru Nagatoishi, Kouhei Tsumoto, Yasushi Okuno, Kiyotaka Yoh, Neil Q. McDonald, Koichi Goto, Takashi Kohno
Organizer
Cambridge Healthtech Institute's 2018 Drug Discovery Chemistry conference
Int'l Joint Research
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[Presentation] A secondary RET mutation allosterically conferring resistance to vandetanib2018
Author(s)
Takashi Nakaoku, Takashi Kohno, Mitsugu Araki, Seiji Niho, Rakhee Chauhan, Phillip P. Knowles, Katsuya Tsuchihara, Shingo Matsumoto, Yoko Shimada, Sachiyo Mimaki, Genichiro Ishii, Hitoshi Ichikawa, Yasushi Okuno, Kiyotaka Yoh, Neil Q. McDonald, Koichi Goto
Organizer
AACR annual meeting 2018
Int'l Joint Research
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[Presentation] Druggable oncogene fusions and resistance mechanisms in lung cancer2018
Author(s)
Takashi Nakaoku, Mitsugu Araki, Seiji Niho, Rakhee Chauhan, Phillip P. Knowles, Katsuya Tsuchihara6, Shingo Matsumoto, Yoko Shimada, Sachiyo Mimaki, Genichiro Ishii, Hitoshi Ichikawa, Yasushi Okuno, Kiyotaka Yoh, Neil Q. McDonald, Koichi Goto, Takashi Kohno
Organizer
The 6th JCA-AACR Special Joint Conference
Int'l Joint Research / Invited
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