Identification of signaling pathway involving drug resistant in RET-rearranged lung cancer

2018 Fiscal Year Final Research Report

• Project/Area Number: 17K15036
• Research Category: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Research Field: Tumor therapeutics
• Research Institution: National Cancer Center Japan
• Principal Investigator: Nakaoku Takashi 国立研究開発法人国立がん研究センター, 研究所, 研究員 (20779491)
• Project Period (FY): 2017-04-01 – 2019-03-31
• Keywords: RET / 非小細胞肺癌 / チロシンキナーゼ阻害剤 / 薬剤耐性

Outline of Final Research Achievements

The purpose of this study was to clarify the drug resistance mechanism in RET fusion gene positive lung cancer against RET tyrosine kinase inhibitor, and to obtain knowledge to overcome the resistance. We identified secondary S904F mutation on the activation loop of RET kinase domain from the patient who got re-progression of the tumor after treatment of vandetanib. In silico molecular dynamic simulation analysis as well as in vitro assay using Ba/F3 cells and purified kinase protein revealed the S904F mutation causing drug resistance by destabilizing RET kinase domain protein and vandetanib complex by the allosteric effect (Nakaoku T, et al. Nat Commun. 2018).

Free Research Field

腫瘍治療学

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

本研究により、薬剤の結合部位から離れた位置に存在するアロステリック効果を持つ遺伝子変異が分子標的薬剤に対する耐性を獲得する原因となることが明らかになった。今回の研究に用いた手法は、がん細胞に起こる変異の機能を解明し、治療の方針決定の手助けになることが期待される。また、その薬剤耐性変異の克服を目指した研究を行っており、その成果はより効果的な非小細胞肺がんへの治療法の開発につながる可能性がある。