2018 Fiscal Year Annual Research Report
Mechanisms underlying the p53-nucleosome interaction
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17K15043
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
有村 泰宏 東京大学, 定量生命科学研究所, 特任助教 (80754697)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | クロマチン / p53 / 転写因子 / がん / ヌクレオソーム |
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| Outline of Annual Research Achievements |
p53は、代表的ながん抑制タンパク質である。p53はヌクレオソーム中の標的DNA配列を認識可能であるという性質を有するために、ヌクレオソーム形成の有無に影響されずに機能し、それ故に、がん抑制遺伝子発現制御の最上流の転写因子として働く。本研究は、p53のヌクレオソーム結合メカニズムの解明を目的として行った。
2017年度までに、p53のN末端側がヌクレオソームとp53の結合を促進すること、さらにp53のN末端側にヒストンH3-H4と結合する20アミノ酸の領域が存在することを見出していた。2018年度は、この領域がH3-H4と結合するメカニズムを明らかにするために、生化学的解析と立体構造解析を進めた。これらの結果、p53のN末端側が疎水性相互作用を介してH3-H4と結合することを明らかにした。また、この結果に基づいて設計したH3-H4との結合が弱いp53点変異体は、ヌクレオソームとの結合を保持していた。この結果はp53のN末端側によるヌクレオソーム-p53の結合促進と、p53-H3-H4の結合が独立したメカニズムによって担われている可能性を示唆している。
また、がん細胞では、いくつかの特異的なヒストンの変異が報告されている。これらのヒストン変異は、ヌクレオソームの性質や構造に変化を引き起こし、p53との相互作用に影響を与えることで細胞のがん化を引き起こす可能性がある。そこで、まず、がん患者に高頻度にみられるヒストン変異を有するヌクレオソームの構造および性質を明らかにした(Nucleic Acids Res. 2018)。さらに、セントロメアに局在するヒストンバリアントであり、がん細胞での高発現が報告されているCENP-Aを含むヌクレオソームの構造解析およびヒストン翻訳後修飾(H4K20me1)導入機構解析を行った(Nature Commun. 2019)。
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