2018 Fiscal Year Annual Research Report
Genome-wide screen-based identification of non-selective hypertonicity-induced cation channel
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17K15086
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
渡邊 謙吾 東京大学, 大学院薬学系研究科(薬学部), 特任助教 (20781727)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | 高浸透圧ストレス / HICC |
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| Outline of Annual Research Achievements |
細胞の浸透圧ストレス応答機構の全貌解明は様々な疾患に対する創薬基盤・治療戦略開発の観点からも重要である．しかし，高浸透圧ストレスを認識するセンサー候補として高浸透圧依存的非選択性カチオンチャネル(HICC)の存在は古くから知られるものの，未だその分子実体が不明である．そこで本研究ではこれまでに研究代表者が独自に得た知見を活かして，HICCの活性化をASK3の不活性化で評価するという発想転換の下，HICCをゲノムワイドsiRNAスクリーニングによって網羅的に探索・同定することを目的としている．
本年度はHICCの電気生理学・薬理学的特徴の知見を活かしてスクリーニング陽性分子を絞り込み，TRPチャネルの解析を行った．特に全TRPチャネルの中で最も顕著な影響を与えたTRPML1を解析した結果，TRPML1が新規ASK3不活性化制御分子であることを見出した．TRPML1は細胞膜上にも発現しているが，細胞膜上ではリン脂質によって不活性化されていて，むしろ主にリソソーム上で働くチャネルだと報告されている．これはHICCが細胞膜上で働いていることと矛盾するが，高浸透圧ストレス時にはリン脂質が変化するため，TRPML1がHICCである可能性は否定されない．また，仮にTRPML1がHICCではなかった場合にも「TRPML1が高浸透圧ストレスをリソソーム上で感知してASK3を不活性化に導く」つまり「細胞は浸透圧ストレスを細胞内で感知している」という非常にユニークな仮説を提唱できる可能性がある．よって，パッチクランプ法による電流測定など，引き続きTRPML1の詳細な解析を進める必要がある．
本研究では期間中にHICCを同定するには至らなかったものの，非常に重要な知見を得ることに成功した．従って本研究を足掛かりに浸透圧ストレス応答研究を発展させることで，創薬基盤・治療戦略開発に資することが期待される．
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[Journal Article] Cryo-EM structures of the human volume-regulated anion channel LRRC82018
Author(s)
Kasuya Go、Nakane Takanori、Yokoyama Takeshi、Jia Yanyan、Inoue Masato、Watanabe Kengo、Nakamura Ryoki、Nishizawa Tomohiro、Kusakizako Tsukasa、Tsutsumi Akihisa、Yanagisawa Haruaki、Dohmae Naoshi、Hattori Motoyuki、Ichijo Hidenori、Yan Zhiqiang、Kikkawa Masahide、Shirouzu Mikako、Ishitani Ryuichiro、Nureki Osamu
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Journal Title
Nature Structural & Molecular Biology
Volume: 25
Pages: 797～804
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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