2018 Fiscal Year Annual Research Report
Comprehensive structure-activity relationship study of large and complex peptidic natural products
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17K15421
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
伊藤 寛晃 東京大学, 大学院薬学系研究科(薬学部), 助教 (20758205)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | 有機化学 / 構造活性相関 / コンビナトリアル化学 / ケミカルバイオロジー / 固相合成 / ペプチド |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究は、中・大型複雑構造ペプチド天然物と、その類縁体が構成するケミカルスペースを対象として構造活性相関研究を行うことを課題としている。中・大型複雑構造ペプチド天然物の基盤構造として選択したグラミシジンA、ポリセオナミドB、ヤクアミドBに関して研究を展開することで、以下の成果を得た。
・グラミシジンAは、前年度までにOBOCライブラリー構築とスクリーニングにより得られた類縁体群から20種類を選択して合成し、抗菌スペクトル、細胞毒性、イオン透過活性を統一的に評価した。その結果、天然物よりも優れた生物活性特性を示す化合物を複数見出すことに成功した。
・前年度に確立したポリセオナミドBならびに蛍光標識体の固相合成法を応用し、ポリセオナミド模倣ペプチドの固相全合成と細胞内挙動ならびに機能解析を実施した。その結果、ポリセオナミド模倣ペプチドもポリセオナミドBと同様に細胞膜ならびにリソソームに対する作用を示すことを見出した。
・ヤクアミドBの生物活性発現機構解明を目的として、ヤクアミドBの末端構造を改変したケミカルプローブ分子群を合成し、標的タンパク質の同定を試みた。その結果、ヤクアミドBがミトコンドリアに集積し、FoF1-ATP合成酵素に結合することを初めて明らかにした。また、前年度に合成した8種のデヒドロアミノ酸部位幾何異性体のFoF1-ATP合成酵素に対する作用を統一的に評価し、上記幾何異性がFoF1-ATP合成酵素の機能に与える影響を明らかにした。
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Research Products
(18 results)
