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2018 Fiscal Year Research-status Report

STINGを介したⅠ型インターフェロン応答の収束機構の解明

Research Project

Project/Area Number 17K15445
Research InstitutionTohoku University

Principal Investigator

向井 康治朗  東北大学, 生命科学研究科, 助教 (90767633)

Project Period (FY) 2017-04-01 – 2020-03-31
Keywords自然免疫 / リソソーム / 細胞内膜輸送
Outline of Annual Research Achievements

然免疫は先天的に備わっている異物に対する応答機構であり、感染初期の生体防御において重要な役割を持つだけでなく、獲得免疫応答や慢性炎症など様々な 局面で機能している。近年この自然免疫応答において、細胞質に露出したDNA(ウイルス/ミトコンドリア/自己ゲノム由来)を異物として感知するセンサー蛋白質 cyclic GMP-AMP synthase(cGAS)、及びアダプター蛋白質STINGが同定され、cGAS-STING経路の重要性が明らかとなりつつある。cGASはDNAによって活性化され、 cyclic GMP-AMP(cGAMP)を生成する。cGAMPは定常状態で小胞体に局在する4回膜貫通蛋白質であるSTINGに直接結合し、その下流でTBK1/IRF3を介してI型IFNが、 NF-κBを介して炎症性サイトカインが発現誘導される。この様にSTINGはDNAセンサーとキナーゼ/転写因子を繋ぐアダプター蛋白質として理解されていたが、 STING自身の活性化機構に関しては不明な点が多く残されていた。最近申請者は、STINGが刺激依存的に小胞体からゴルジ体に局在変化し、ゴルジ体でSTINGがパ ルミトイル化されることが下流シグナルの活性化に必要であることを発見した。 一方、I型IFN応答および炎症応答は刺激後数時間のうちに収束するが、そのメカニズムはほとんど分かっていない。本研究では、STINGが引き起こす炎症応答の 収束のメカニズムをSTINGの翻訳後修飾、相互作用蛋白質、細胞内輸送経路に着目して解析し、細胞質DNAが惹起する炎症関連疾患に対する新たな治療標的を探る ことを目的とした。
本年度では、STINGの分解に必要な遺伝子のゲノムワイドスクリーニング、および免疫沈降法によるSTINGの結合タンパク質の同定を行い、それぞれ約200遺伝子、50遺伝子を同定した。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

当初の平成30年度の目標であったゲノムワイドスクリーニング、およびSTING結合タンパク質の同定が完了したので、研究計画が順調に進展していると判断できる。

Strategy for Future Research Activity

同定した遺伝子を個別にノックアウト(またはノックダウン)し、STING経路への影響を評価する。

Causes of Carryover

研究が効率的に進展したため、消耗品の使用額が予想よりも少なくて済んだため、次年度使用額が生じた。
次年度では試薬の購入に充てる予定である。

  • Research Products

    (13 results)

All 2019 2018

All Journal Article (4 results) (of which Peer Reviewed: 4 results,  Open Access: 1 results) Presentation (9 results) (of which Invited: 1 results)

  • [Journal Article] Innate immunity signalling and membrane trafficking2019

    • Author(s)
      Taguchi Tomohiko、Mukai Kojiro
    • Journal Title

      Current Opinion in Cell Biology

      Volume: 59 Pages: 1~7

    • DOI

      10.1016/j.ceb.2019.02.002

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] STING palmitoylation as a therapeutic target2019

    • Author(s)
      Hansen Anne Louise、Mukai Kojiro、Schopfer Francisco J.、Taguchi Tomohiko、Holm Christian K.
    • Journal Title

      Cellular & Molecular Immunology

      Volume: 16 Pages: 236~241

    • DOI

      10.1038/s41423-019-0205-5

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] The binding of TBK1 to STING requires exocytic membrane traffic from the ER2018

    • Author(s)
      Ogawa Emari、Mukai Kojiro、Saito Kota、Arai Hiroyuki、Taguchi Tomohiko
    • Journal Title

      Biochemical and Biophysical Research Communications

      Volume: 503 Pages: 138~145

    • DOI

      10.1016/j.bbrc.2018.05.199

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Nitro-fatty acids are formed in response to virus infection and are potent inhibitors of STING palmitoylation and signaling2018

    • Author(s)
      Hansen, A. L., Buchan, G. J., Ruhl, M., Mukai, K. et al.
    • Journal Title

      Proceedings of the National Academy of Sciences

      Volume: 115 Pages: E7768~E7775

    • DOI

      10.1073/pnas.1806239115

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Presentation] 近傍タンパク質ビオチン化タグを利用した初期エンドソームのプロテオミクス解析2018

    • Author(s)
      ニシュンウェイ、 向井康治朗、 鈴木健裕、 堂前直、 田口友彦、 新井洋由
    • Organizer
      次世代を担う若手ファーマ・バイオフォーラム
  • [Presentation] 近傍タンパク質ビオチン化タグを利用した初期エンドソームのプロテオミクス解析2018

    • Author(s)
      ニシュンウェイ、 向井康治朗、 鈴木健裕、 堂前直、 田口友彦、 新井洋由
    • Organizer
      衛生薬学・環境トキシコロジー
  • [Presentation] 細胞内小器官の脂質環境と炎症の制御2018

    • Author(s)
      向井康治朗、新井洋由、田口友彦
    • Organizer
      日本炎症・再生医学会
    • Invited
  • [Presentation] オルガネラ研究の最前線-細胞応答を司るオルガネラ・ゾーンの発見と創薬への展開- 自然免疫受容体STING活性化におけるゴルジ体膜ゾーンの役割2018

    • Author(s)
      新井 洋由、 向井 康治朗、 田口 友彦
    • Organizer
      日本薬学会年会
  • [Presentation] 近傍タンパク質ビオチン化タグを利用した初期エンドソームのプロテオミクス解析2018

    • Author(s)
      ニシュンウェイ、 向井康治朗、 鈴木健裕、 堂前直、 新井洋由、 田口友彦
    • Organizer
      日本生化学会大会
  • [Presentation] 高度不飽和脂肪酸(PUFA)を含むリン脂質の欠損は細胞膜直下のactin重合異常に起因する膜構造の変化を引き起こす2018

    • Author(s)
      齊藤友理、 石野雄己、 向井康治朗、 田口友彦、 新井洋由
    • Organizer
      生体膜と薬物の相互作用シンポジウム
  • [Presentation] ニトロ化不飽和脂肪酸はSTINGのパルミトイル化を抑制する2018

    • Author(s)
      向井康治朗、新井洋由、 田口友彦、 HOLM Christian K.
    • Organizer
      生体膜と薬物の相互作用シンポジウム講演要旨集
  • [Presentation] 自然免疫受容体STING活性化におけるゴルジ体膜ゾーンの役割2018

    • Author(s)
      新井洋由、 向井康治朗、 田口友彦
    • Organizer
      日本薬学会年会
  • [Presentation] 自然免疫分子STINGの活性化と不活性化の分子機構2018

    • Author(s)
      田口友彦、 向井康治朗
    • Organizer
      日本分子生物学会年会

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Published: 2019-12-27  

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