2017 Fiscal Year Research-status Report
伸展負荷により肺静脈心筋の細胞内Ca2+依存性自発活動が顕在化する機序の解明
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17K15460
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| Research Institution | Toho University |
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Principal Investigator |
浜口 正悟 東邦大学, 薬学部, 講師 (80747767)
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2017-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | 伸展負荷 / 肺静脈心筋 / 自発活動 / 心房細動 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究は、心房細動の発生源として重要視されている肺静脈心筋の電気的自発活動と、心房細動発生の危険因子となりうる伸展負荷との関連に注目する。これまでに解明できた肺静脈心筋の細胞内Ca2+依存的な自発活動の発生機序に、伸展負荷という視点を加え、伸展負荷による自発活動発生の分子機序、およびその修飾因子を解明し、病態モデル動物を用いた治療薬候補化合物の評価を行うことで、心房細動発生機序の解明と新たな治療戦略開発につなげることを目的とする。今年度は、肺静脈心筋の細胞内Ca2+依存的な自発活動を観測する実験系を構築するとともに、心房細動の危険因子となりうる神経液性因子アンギオテンシンⅡの肺静脈心筋自発活動への影響を検討した。
モルモット肺静脈心筋摘出標本において、アンギオテンシンⅡは濃度依存的に自発活動の興奮頻度を増大させた。さらにアンギオテンシンⅡによる自発活動の興奮頻度増大は、アンギオテンシンⅡ受容体のうちＡＴ１受容体の選択的遮断薬ロサルタンにより抑制されたが、一方でＡＴ２受容体の選択的遮断薬PD123319により促進された。モルモット単離肺静脈心筋細胞において、自発的な活動電位を伴う細胞内Ca2+濃度の上昇（Ca2+-transient）が観測された。さらにアンギオテンシンⅡは自発的なCa2+transientの発生を誘発することを見出した。
以上の結果から肺静脈心筋の自発活動に対して、アンギオテンシンⅡはＡＴ１受容体を介して促進的に、ＡＴ２受容体を介して抑制的に働くことが示唆された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
研究計画のうち、29年度に予定していた「伸展負荷による肺静脈自発活動への影響を観測する実験系の構築」、「細胞内Ca2+依存性自発活動との関連性の検討」に関しては、ガラス微小電極法による活動電位測定や共焦点顕微鏡によるCa2+イメージングによる実験系の構築ができており、さらに単離肺静脈心筋細胞において、細胞内Ca2+依存的な自発活動を観測することができた。また、30年度、31年度に予定していた「自発活動発生機序の修飾因子の特定」や「病態モデル動物を用いた検討」に関しては、アンギオテンシンⅡによって肺静脈心筋自発活動が促進されることを見出しており、また動静脈瘻ラットを用いた肺静脈心筋自発活動の検討がすでに進行している。
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| Strategy for Future Research Activity |
29年度で明らかになったアンギオテンシンⅡによる肺静脈心筋自発活動の興奮頻度増大に関して、その細胞内メカニズムを解明するとともに、アンギオテンシンⅡと伸展負荷の関連性を検討する。また肺静脈心筋の組織標本と単離細胞標本の間でのアンギオテンシンⅡの影響の違いを明らかにすることで、作用点が肺静脈心筋のみなのか、神経細胞、内皮細胞、平滑筋細胞などの肺静脈心筋以外にも存在するのかどうかを検討する。さらに動静脈瘻ラットに改良を加え、より強い伸展負荷がかかるようなモデルを作成することで、肺静脈心筋自発活動と伸展負荷との関連性をより検証しやすくすることを目指す。
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Research Products
(27 results)
