2018 Fiscal Year Annual Research Report
Development of highly target selective covalent inhibitors
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17K15483
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| Research Institution | Kyushu University |
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Principal Investigator |
進藤 直哉 九州大学, 薬学研究院, 助教 (20722490)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | コバレント阻害剤 / CFA / EGFR / システイン / タンパク質 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究の目的は、システイン残基と穏やかに反応するクロロフルオロアセタミド（CFA）基を利用した、高選択的な新規不可逆的EGFR阻害剤の開発である。
昨年度までに、既承認薬のオシメルチニブの骨格を鋳型に、反応基としてCFA基を有する誘導体を種々合成し、細胞増殖阻害アッセイによる構造活性相関研究を行った。アッセイには可逆的薬剤耐性のEGFR-T790M変異体を発現するH1975細胞と、野生型EGFRを発現するH292細胞の二つを用い、H1975細胞に対してのみ強い増殖阻害活性を示す化合物を探索した。ピリミジン骨格上の置換基やCFA基と骨格を繋ぐリンカー構造を検討した結果、H1975細胞に対してオシメルチニブと同等の増殖阻害活性を示す一方、H292細胞に対する阻害活性が低い化合物を見出した。また、マウスモデルを用いた抗腫瘍活性試験を実施し、CFA型阻害剤がin vivoでも腫瘍の増殖を抑制することを確認した。しかし、in vivoでの抗腫瘍活性はオシメルチニブと比べ低く、毒性も見られたことからさらなる改善が必要であった。
本年度は、in vivoで抗腫瘍活性が不十分であった原因の究明と、さらなる新規誘導体の合成・評価を行った。はじめに精製キナーゼに対する阻害活性を評価したところ、CFA型の被験化合物はEGFR-T790M変異体に対する活性がオシメルチニブと比べ低いことが判明した。そこで、骨格とCFA基を結ぶリンカーをさらに検討した結果、サルコシンをリンカーとする誘導体がオシメルチニブと同等のEGFR-T790M阻害活性を示すことを見出した。一方、いずれのCFA型阻害剤もIGF1R (インスリン様成長因子1受容体) のキナーゼ活性を強く阻害し、in vivoで見られた毒性との関連が示唆された。現在、EGFR阻害活性を保持したままIGF1R阻害活性を下げるべく、骨格の改変を検討している。
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Research Products
(17 results)
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[Journal Article] Selective and reversible modification of kinase cysteines with chlorofluoroacetamides2019
Author(s)
Naoya Shindo, Hirokazu Fuchida, Mami Sato, Kosuke Watari, Tomohiro Shibata, Keiko Kuwata, Chizuru Miura, Kei Okamoto, Yuji Hatsuyama, Seiichi Sakamoto, Yoshito Abe, Mitsunori Shiroishi, Jose M. M. Caaveiro, Naoya Matsunaga, Takaharu Nakao, Shigehiro Ohdo, Yasuchika Yamaguchi, Itaru Hamachi, Mayumi Ono, Akio Ojida
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Journal Title
Nature Chemical Biology
Volume: 15
Pages: 250-258
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Hypoxia-induced interaction of filamin with Drp1 causes mitochondrial hyperfission-associated myocardial senescence2018
Author(s)
Akiyuki Nishimura, Tsukasa Shimauchi, Tomohiro Tanaka, Kakeru Shimoda, Takashi Toyama, Naoyuki Kitajima, Tatsuya Ishikawa, Naoya Shindo, Takuro Numaga-Tomita, Satoshi Yasuda, Yoji Sato, Koichiro Kuwahara, Yoshito Kumagai, Takaaki Akaike, Tomomi Ide, Akio Ojida, Yasuo Mori, Motohiro Nishida
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Journal Title
Science Signaling
Volume: 11
Pages: -
DOI
Peer Reviewed
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