2018 Fiscal Year Annual Research Report
Drug development by drug repositioning for refractory cancer
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17K15485
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| Research Institution | Hoshi University |
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Principal Investigator |
今井 正彦 星薬科大学, 薬学部, 助教 (40507670)
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2017-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | がん / 翻訳後修飾 / ドラッグリポジショニング / 細胞死 / スタチン / ケイヒ酸誘導体 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
胆嚢がんや膵臓がんでは、がん遺伝子産物であるK-rasの活性化変異が認められ、抗がん剤に対する抵抗性の一つの要因と考えられている。Rasの活性はメバロン酸経路に由来するイソプレノイドがrasタンパク質に共有結合することにより調節されている。一方、メバロン酸経路の律速酵素である 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A (HMG-CoA) 還元酵素の阻害は、メバロン酸やイソプレノイドの合成を抑制する。まず本研究では、HMG-CoA還元酵素阻害薬であるlovastatinをドラッグリポジショニングに基づくがん治療薬への応用を目指し、胆嚢がん細胞株に対するlovastatinによる増殖抑制とその作用機構の解析を行った。Lovastatinは濃度依存的な増殖抑制作用を示し、メバロン酸の添加により阻害された。また、オートファジーに関与するLC3の脂質付加体であるLC3-IIの発現がlovastatin処理により亢進したが、リソソーム酵素阻害剤とlovastatinとを併用したところ、LC3-IIの蓄積が亢進し、lovastatinによる細胞増殖抑制は有意に回復した。よって、lovastatinはオートファジーを介して細胞増殖抑制を誘導することが示された。
次に、新たなドラッグリポジショニングによる創薬を目指し、ケイヒ酸誘導体による乳がん及び前立腺がん細胞株の増殖に及ぼす作用を検討した。その結果、ケイヒ酸誘導体の中にアポトーシスを介した増殖抑制作用を示す誘導体を見出した。当該化合物は胆嚢がんや膵臓がん細胞の増殖も抑制することから新たな創薬候補化合物であることを明らかにした。
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