Analysis of off-target activities of an anti-fungal drug Itraconazole

2019 Fiscal Year Final Research Report

• Project/Area Number: 17K15487
• Research Category: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Research Field: Drug development chemistry
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: Ohgane Kenji 東京大学, 定量生命科学研究所, 助教 (30771092)
• Project Period (FY): 2017-04-01 – 2020-03-31
• Keywords: イトラコナゾール / オフターゲット / NPC1 / ファーマコロジカルシャペロン / 光親和性標識

Outline of Final Research Achievements

We revealed that itraconazole, a widely used antifungal that targets ergosterol synthesis in fungi, serves as a pharmacological chaperone for an NPC1 mutant responsible for Niemann-Pick type C disease. Employing photo-crosslinking approach, we demonstrated direct interaction of itraconazole and the NPC1 mutant, which leads to stabilization of the folding-defective, unstable NPC1 mutant.

Free Research Field

医薬化学, ケミカルバイオロジー

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

遺伝性難病の原因として、特定のタンパク質に変異が入り、そのタンパク質の三次元構造(フォールディング)に異常をきたす場合があります。そのようなフォールディング異常タンパク質は、細胞により不良品として認識されて分解されてしまいます。本研究では、そのようなフォールディング異常で起こりうる疾患の一つ、ニーマンピック病C型に関して、原因となるNPC1タンパク質変異体のフォールディング異常を修正する化合物の探索を行い、既存薬の中からいくつかの候補化合物を見出し、その作用機序の解析を行いました。ただちに薬となる訳ではありませんが、これらの化合物・知見は治療薬の開発に向けた研究の進展に寄与すると考えられます。