Activation of redox signal by environmental quinones and regulation of the signal by reactive sulfur species

2019 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 17K15489
• Research Institution: University of Tsukuba
• Principal Investigator: 安孫子 ユミ 筑波大学, 医学医療系, 助教 (80742866)
• Project Period (FY): 2017-04-01 – 2020-03-31
• Keywords: レドックスシグナル / 9,10-フェナントラキノン / 活性酸素種 / PTP / イオウ化合物 / キノン

Outline of Annual Research Achievements

本研究は，レドックス活性を有するキノン体 (AhQs) によるレドックスシグナル伝達機序および当該シグナル制御における高求核性イオウ化合物の関与の有無を明らかとし，毒性学や予防医学において高求核性イオウ化合物の重要性を提示することを目的とした. H30年度は，9,10-フェナントラキノン (9,10-PQ) をAhQsのモデル化合物とし，本キノンによるPTP1B/EGFR/ERKシグナル活性化における高求核性イオウ化合物の役割について検討を行った．ジチオスレイトール (DTT) の存在下で9,10-PQと精製ヒトPTP1Bタンパク質 (hPTP1B) を反応させると，DTTに還元された9,10-PQとのレドックスサイクルにより産生された活性酸素種 (ROS) によりhPTP1Bが酸化しその活性が低下する．その活性阻害はDTTやTrxで回復しなかったが，高求核性イオウ化合物のモデルであるNa2S2でhPTP1Bを前処理しておくと有意に回復した．過酸化水素を用いた検討においても同様な結果が認められた．これらの結果からNa2S2処理によりPTP1Bのチオール基 (P-SH) がパーサルファド化 (P-SSH) し，ROSがP-SSHをP-SSOH，P-SSO2HおよびP-SSO3Hへ酸化してもS-S結合を還元することでP-SHに戻りPTP活性が回復することが示唆された．これを支持するように，UPLC-MS/MSにより，活性部位のCys215がP-SSHやP-SSOH化を受けることを明らかにした．P-SHの過酸化 (P-SO2HおよびP-SO3H) は不可逆と言われていることから，タンパク質のパーサルファド化 (P-SSH) もしくはポリスルフィド化 (P-SSnH) はその可逆性が担保されることで過酸化からタンパク質を保護する役割や，シグナル伝達を担う役割があることが示唆された

Research Products

• [Int'l Joint Research] Sonoma state university(米国)
  • Country Name: U.S.A.
  • Counterpart Institution: Sonoma state university
• [Int'l Joint Research] National Institute of Oncology(ハンガリー)
  • Country Name: HUNGARY
  • Counterpart Institution: National Institute of Oncology
• [Int'l Joint Research] Karolinska Institutet(スウェーデン)
  • Country Name: SWEDEN
  • Counterpart Institution: Karolinska Institutet
• [Journal Article] Control of protein function through oxidation and reduction of persulfidated states (2020)
  • Author(s): Doka E., Ida T., Dagnell M., Abiko Y., Luong N. C., Balog N., Takata T., Espinosa B., Nishimura A., Cheng Q., Funato Y., Miki H., Fukuto J. M., Prigge J. R., Schmidt E. E., Arner E. S. J., Kumagai Y., Akaike T., Nagy P.
  • Journal Title: Science Advances Volume: 6 Pages: －
  • DOI: doi: 10.1126/sciadv.aax8358
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Redox Toxicology of Environmental Chemicals Causing Oxidative Stress (2020)
  • Author(s): Zheng F., Goncalves FM., Abiko Y., Li H., Kumagai Y., Aschner M.
  • Journal Title: Redox Biology Volume: － Pages: －
  • DOI: doi.org/10.1016/j.redox.2020.101475
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Interaction of Quinone-Related Electron Acceptors with Hydropersulfide Na2S2: Evidence for One-Electron Reduction Reaction (2019)
  • Author(s): Abiko Y., Nakai Y., Luong CN., Bianco CL., Fukuto MJ., Kumagai Y.
  • Journal Title: Chemical Research in Toxicology Volume: 32 Pages: 551～556
  • DOI: doi: 10.1021/acs.chemrestox.8b00158
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Presentation] The obligatory role of the S-sulfuration in reversibility of PTP1B activity. (2019)
  • Author(s): Abiko Y, Nho C. Luong, Jon M. Fukuto, Funato Y, Miki H, Doka E, Dagnell M., Ida T, Balog N., Espinosa B., Nishimura A, Prigge R. J, Schmidt E. E., Arner E. S. J., Akaike T., Nagy P., Kumagai Y.
  • Organizer: 1st International Conference on Persulfide and Sulfur Metabolism in Biology and Medicine
  • Int'l Joint Research