2018 Fiscal Year Research-status Report
セリンプロテアーゼを介した酸化ストレス制御を標的としたCKD新規治療戦略の構築
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17K15509
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| Research Institution | Kumamoto University |
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Principal Investigator |
成田 勇樹 熊本大学, 薬学部, 助手 (40614665)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | セリンプロテアーゼ / 酸化ストレス / 腎障害 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
我が国では、慢性腎臓病(CKD)の進展阻止による医療費の抑制が重要な医療課題となっている。申請者は、CKDモデルラットにおいてセリンプロテアーゼ阻害薬の一つであるカモスタット(CM)が抗酸化作用を発揮し、腎障害進展を抑制することを報告している。更に、最近得られた知見から、“CMのセリンプロテアーゼを介した酸化ストレス制御がCKDの腎障害進展を抑制したのでは”という考えに至った。本年度も引き続き培養細胞を用いた検討から酸化ストレス制御に関連するセリンプロテアーゼについて同定を試みた。まず、セリンプロテアーゼの一つであるFXaの阻害剤であるエドキサバンおよびFXaが活性化するPAR2の阻害剤であるFSLLRY-NH2を用いて、FXaによって誘導された酸化ストレスに対する細胞内抗酸化活性を評価した。その結果、エドキサバンおよびFSLLRY-NH2の両薬剤で、FXa誘導性の細胞内ROS産生が有意に減少し、FXa-PAR2経路が酸化ストレス産生に関与していることが示唆された。また、CMおよびセリンプロテアーゼの典型的な阻害剤であるアプロチニンを用いて、腎障害時に酸化ストレスとの関連が示されているインドキシル硫酸よって誘導された酸化ストレスに対する細胞内抗酸化活性を評価した。その結果、CMおよびアプロチニンの両薬剤で、IS誘導性の細胞内ROS産生の有意な減少が確認された。次年度は、CMとアプロチニンの酸化ストレスに対する作用の違いを比較し、酸化ストレス制御に関連するセリンプロテアーゼについて同定を進めていく。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
エドキサバンおよびFSLLRY-NH2を用いた検討から、FXa-PAR2経路が酸化ストレス産生に関与していることを明らかにすることができ、おおむね順調に進展していると感じている。
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| Strategy for Future Research Activity |
FXa-PAR2経路が酸化ストレス産生に関与していることを明らかにすることができたが、様々なセリンプロテアーゼが存在するため、細胞実験及び動物実験の両側面から酸化ストレス産生に関与するその他のセリンプロテアーゼについて引き続き同定を進めていく。
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Research Products
(7 results)
