2017 Fiscal Year Research-status Report
オートファジーを活用した肺がん骨転移を制御可能なリポソーム製剤の開発
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17K15513
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| Research Institution | Gifu Pharmaceutical University |
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Principal Investigator |
小野寺 理沙子 岐阜薬科大学, 薬学部, 助教 (60720399)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | 経肺投与製剤 / リポソーム / オートファジー |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究の目的は、オートファジーを活用し、肺がんによる骨転移の制御を目指した経肺投与可能な肺胞マクロファージ選択的リポソーム製剤を構築することである。肺胞マクロファージ選択的リポソームにオートファジー誘導剤を内封することで腫瘍随伴マクロファージの活性化を抑制し、破骨細胞への分化を制御することで骨転移の抑制を目指す。さらに、オートファジーという新規殺細胞メカニズムを有することから、骨転移のみならず肺がんに対しても効果的ながん治療に繋がるキャリアを開発することを目的とする。本年度は、脂質組成の異なる数種のリポソームに加え、葉酸または PEG を用いて表面修飾を施したリポソームにオートファジー誘導剤であるニクロスアミドおよびラパマイシンを内封し、物理化学的性質および肺組織中での安定性を評価した。その結果、正電荷を有するリポソームでは、肺組織中で凝集することが示された。一方、負電荷または電荷をもたないリポソーム、または表面修飾を施したリポソームでは、肺組織中において安定に存在できる可能性が示された。次に、調製した各種リポソームが肺胞マクロファージ選択的または葉酸レセプター発現細胞選択的に取り込まれるか否かについて、評価した。その結果、リポソームの脂質組成ならびに リポソーム表面を PEG により表面修飾を施すことで、マクロファージ選択的に取り込まれることが示された。また、葉酸修飾リポソームにおいても、葉酸レセプター発現細胞選択的に取り込まれることが示された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本研究課題では、オートファジーを活用し、肺がんによる骨転移の制御を目指した経肺投与可能な肺胞マクロファージ選択的リポソーム製剤の構築を行っているが、本年度の結果から、調製した各種リポソームは、脂質組成や表面修飾を施すことで、肺内組織で安定に存在できること、また、吸入製剤として有用な物理化学的性質を有すること、標的細胞選択性を有すること、等の成果が得られており、次年度以降計画している抗腫瘍活性評価および作用機序の解明、肺内動態を遂行する上で十分な基礎的知見を得ている。
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| Strategy for Future Research Activity |
本年度の結果を踏まえ、以下の方策で進める予定である。
1)オートファジー誘導剤内封リポソームの細胞障害活性、2)オートファジー誘導剤内封リポソームの細胞死誘導機構の解明、3)オートファジー誘導剤内封リポソームの腫瘍随伴マクロファージへの分化抑制能の評価、4)オートファジー誘導剤内封リポソームの肺内挙動評価、5)担がんマウスにおける in vivo 抗腫瘍効果および肺内動態の検討
上記の検討を行い、本剤の経肺投与製剤としての有用性の検証を継続して実施する予定である。
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| Causes of Carryover |
本年度、調製した各種リポソームの物理化学的性質および肺組織での安定性を評価した結果、多くのリポソームが肺内で安定に存在できる可能性が示唆された。そのため、当初予定していたよりも各種リポソーム製剤の調製が早く終了したことに加え、次年度に予定している動物実験へ用いるサンプル数が増加したことから、次年度の動物実験用経費の増額が必要と判断したため。
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