Focusing on the Hsp72-binding molecule to overcome anticancer drug resistance in triple-negative breast cancer

2019 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 17K15518
• Research Institution: Osaka City University
• Principal Investigator: 高橋 克之 大阪市立大学, 大学院医学研究科, 薬剤部職員 (10597751)
• Project Period (FY): 2017-04-01 – 2020-03-31
• Keywords: 抗がん剤耐性 / トリプルネガティブ乳がん

Outline of Annual Research Achievements

エストロゲン受容体、プロゲステロン受容体、human epidermal growth factor receptor (HER)が陰性であるトリプルネガティブ乳癌 (TNBC) は乳癌の約20％を占め、ホルモン受容体陽性乳癌に比較し、予後不良である。TNBCに対しては内分泌療法、抗HER2療法が使用できず、治療効果が期待できるのは殺細胞性抗癌剤のみであり、治療選択肢が少ないため生存期間が短い。また、奏功する抗癌剤の長期投与により耐性の獲得という問題が生じる。これらの耐性機序として、ABCトランスポーターの発現上昇が報告されているが、その阻害薬と既存の抗癌剤の併用による生存期間の延長は認められない。耐性を解除する薬剤の開発が進まない中、新規の殺細胞性抗癌剤が創薬されているが、特徴的かつ重篤な副作用も多い。そのため、既存の副作用が軽微である薬剤を再度使用できる耐性を解除する薬剤の開発が望まれる。
2018年度までにヒトTNBC株MDA-MB-231とそれより樹立した5-FU耐性株MDA-MB-231/5-FUの細胞抽出液に含まれるHsp72複合体を質量分析計にて同定し、MDA-MB-231/5-FUでのみ同定された蛋白質34種を耐性解除標的分子の候補とした。さらにsiRNAをMDA-MB-231/5-FUに導入し、IC50を評価することで耐性解除薬標的分子としての妥当性を検証し、5つの分子の機能阻害により、5-FUに対するIC50が有意に低下することを確認した。
2019年度は候補分子の堅牢性を向上させるため、異なるTNBC 5-FU耐性株(BT549/5-FU)を用い5つの分子の機能阻害を実施した。しかしながら、MDA-MB-231/5-FUと同様の結果を得ることができず、質量分析の結果を再検討し、候補分子の再スクリーニングを実施した。