2018 Fiscal Year Annual Research Report
The functional characterization of cytochrome P450 enzymes from preclinical species
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17K15520
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| Research Institution | Central Institute for Experimental Animals |
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Principal Investigator |
上原 正太郎 公益財団法人実験動物中央研究所, 実験動物研究部, 研究員 (10733123)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | 薬物代謝における動物種差 / マーモセット / シトクロムP450 / P450 3A4 / P450 2D6 / P450 2C19 / プロゲステロン / プロパフェノン |
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| Outline of Annual Research Achievements |
薬物の代謝経路あるいは代謝速度は、シトクロムP450（P450）の酵素学的性質に基づいて動物種により異なる。in vitro代謝実験により様々な薬物の代謝に関与するP450分子種の役割をヒトと実験動物の間で比較解析した。マーモセット肝によるプロゲステロンの酸化的代謝について組換えマーモセットP450酵素を用いて調べたところ、21/17αおよび16α/６β水酸化反応におけるそれぞれP450 2C58/19およびP450 3A4/90の関与が明らかになった。ステロイド代謝を触媒するP450 2Cおよび3A酵素の役割は、ヒト肝およびマーモセット肝で類似していることが示唆された。またヒト、カニクイザル、マーモセット、イヌ、ミニブタ、ラットおよびマウスの肝ミクロゾームによる抗不整脈薬プロパフェノンの主要酸化酵素活性を調べたところ、マーモセット肝のみがヒト肝と同様に５-水酸化反応を優先的に触媒した。興味深いことにラット肝の主要なプロパフェノン酸化反応は、ヒト肝により触媒される５-水酸化反応ではなく、４’-水酸化反応であった。組換えP450酵素を用いたプロパフェノン代謝実験により、ラットP450 2D2およびヒトP450 2D6はそれぞれ優先的に４’-および5-水酸化反応を触媒することから、P450 2D酵素の触媒機能がそれぞれの動物肝におけるプロパフェノン酸化的代謝の特徴を決定づけていると考えられた。以上、ヒトおよび実験動物肝のP450酵素を介した薬物酸化酵素反応の種差を分子レベルで明らかにした。これらの知見は創薬研究における実験動物を用いた薬物動態試験を実施する際の基盤情報として活用することが期待される。
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Research Products
(21 results)
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[Journal Article] Effects of aging and rifampicin pretreatment on the pharmacokinetics of human cytochrome P450 probes caffeine, warfarin, omeprazole, metoprolol and midazolam in common marmosets genotyped for cytochrome P450 2C19.2018
Author(s)
Toda A, Uehara S, Inoue T, Utoh M, Kusama T, Shimizu M, Uno Y, Mogi M, Sasaki E, and Yamazaki H.
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Journal Title
Xenobiotica
Volume: 48
Pages: 720-726
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] In vivo and in vitro diclofenac 5-hydroxylation mediated primarily by cytochrome P450 3A enzymes in common marmoset livers genotyped for P450 2C19 variants.2018
Author(s)
Nakanishi K, Uehara S, Kusama T, Inoue T, Shimura K, Kamiya Y, Murayama N, Shimizu M, Uno Y, Sasaki E, and Yamazaki H.
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Journal Title
Biochem Pharmacol.
Volume: 152
Pages: 272-278
DOI
Peer Reviewed
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