2019 Fiscal Year Annual Research Report
Search for new antiepileptic drugs for prevention of symptomatic epilepsy
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17K15533
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| Research Institution | Tokushima Bunri University |
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Principal Investigator |
松尾 平 徳島文理大学, 薬学部, 講師 (90509267)
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2017-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | 症候性てんかん / 脳内炎症 / 骨髄由来免疫抑制細胞 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
脳障害が発端となりその後てんかんを発症する場合、脳内に異常に形成された新たな神経回路が原因だと考えられている。そこで脳内炎症の誘導や組織修復に関わる浸潤白血球について詳細に調べた。ピロカルピン誘発重積けいれん（SE）モデルマウスにおいて、SE後海馬に浸潤してきたCD45++CD11b+細胞は、さらに2つの細胞集団に分けることができた。1つは、Ly6C+Ly6G+細胞で、SE後1日目の早期から海馬内への浸潤が見られ、その後2日目をピークにして減少しいき7日目ではほとんど検出されなかった。もう1つは、Ly6C+Ly6G-細胞で、SE後2日目に急激に増加し4日目にはかなり減少していた。これらの細胞集団をFACSにより分離し炎症関連遺伝子の発現を調べた。その結果、Ly6C+Ly6G+細胞では、IL-1β、IL-23a、TNFαの発現が高く、脳内炎症を促進している好中球由来の細胞であると考えられた。そしてLy6C+Ly6G-細胞では、IL-6、IL-10、Arg1の発現が高かった。この特徴は、単球型骨髄由来免疫抑制細胞のものと一致しており、T細胞の活性化抑制、M2タイプのマクロファージの誘導などを介し、血管新生の促進や組織修復に関与していると考えられた。抗てんかん薬であるレベチラセタムは、これらの白血球の浸潤を抑制することができ、さらにてんかん発症も抑制できたことから、Ly6C+Ly6G-細胞による組織修復のための血管新生や細胞増殖の促進が異常な神経回路の形成に関与していた可能性が考えられた。今後は、Ly6C+Ly6G-細胞を直接障害する抗体を用いてその影響を検討する予定である。またてんかん原性初期の遺伝子発現プロファイルから、LINCSプログラムで検索した候補薬については、現在までのところ有効な化合物は発見できていない。これについては、引き続き検討を行っていく予定である。
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