2017 Fiscal Year Research-status Report
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17K15560
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| Research Institution | Yokohama City University |
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Principal Investigator |
蔡 文倩 横浜市立大学, 医学研究科, 特任助教 (00751512)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | Epac / 不整脈 / 心不全 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
交感神経系の制御は心不全，不整脈治療において極めて重要な位置を占めており，現在主に用いられているのはβ遮断薬である．しかしβ-AR遮断薬はβ-ARを介するシグナル全体を抑制してしまうため，基本的な心機能維持まで抑制し，心不全を逆に増悪させてしまう副作用がしばしば大きな問題となる．我々はこのカテコラミンの作用のうち，有害な作用をEpac1（Exchange Protein directly Activated by cAMP）が選択的に仲介していることを明らかにした．本研究の目的はこれまでの研究成果を元に，Epac1を標的とすることで，心機能抑制などの副作用の少ない，既存の薬剤より安全で有用な心不全，不整脈治療の確立を行うことである．
先行研究でEpac1欠損マウスでは，経食道ペーシングにより誘発される心房細動の持続時間が有意に短いことを明らかにした．これを踏まえ，Epac1選択的阻害剤（CE3F4）をマウスに投与し，経食道ペーシングにより誘発される心房細動の持続時間を評価する．CE3F4を投与群では誘発した心房細動の持続時間が非投与群より有意に短縮していた。
また心房細動発症抑制効果のメカニズムを解明するため，マウス心房から抽出した心筋細胞を用いて，Ca2+動態を評価した．既に我々は検討を開始しており，Epac1阻害剤であるCE3F4がノルエピネフリンによる筋小胞体からCa2＋リークを抑制する所見を得ている．さらに，Epac1欠損マウス心房から培養した細胞は，野生型マウスと比べ，ノルエピネフリンによるCa2＋リークが軽微であった．このことから，Epac阻害剤が不整脈治療薬として有用であることが示唆された．
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
Epac1選択的阻害剤の不整脈発症抑制作用を，マウス心房細動モデルや培養心筋細胞実験を用いて評価した．Epac1選択的阻害剤は心房細動と筋小胞体からCa2＋リークを抑制することを確認した．更に薬剤投与マウスの心房組織における不整脈発症に関わる分子（リアノジン受容体，イオンチャンネルなど）の発現量の変化をウエスタンブロッティングなどで評価している．
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| Strategy for Future Research Activity |
Epac1欠損マウスとCalsequestrin欠損マウスとのかけ合わせマウスを作製し，検討を行う．Calsequestrin欠損マウスとの間で不整脈の発生数を比較検討し，Epac1の心室性不整脈における役割について評価する．またCalsequestrin欠損マウスに各種Epac阻害剤を投与し，心室性不整脈抑制作用を評価する予定である．細胞実験ではマウス心室組織から抽出した心筋細胞において，カテコラミン刺激による小胞体からの Ca2+リークの各種Epac阻害剤の抑制作用を評価する．またCa2+リークの制御等に関わるタンパク（リアノジン受容体，イオンチャンネルなど）の発現や活性化，活性酸素の産生に対する各種Epac阻害剤の作用を，比較検討する．
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