Roles of bone morphogenetic protein (BMP) in pluripotency and tumorigenesis

2018 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 17K15610
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 森川 真大 東京大学, 大学院医学系研究科(医学部), 助教 (80775833)
• Project Period (FY): 2017-04-01 – 2019-03-31
• Keywords: 骨形成因子 / 腫瘍化 / ES細胞 / エピジェネティック

Outline of Annual Research Achievements

本研究では、BMPが持つ未分化性維持・腫瘍化と分化促進という二面性に注目し、腫瘍化の分子機構を解明して、その制御法を開発することを目指した。特に、エピジェネティック因子の同定と腫瘍形成能における機能評価を目標としている。平成30年度は、MEFからのリプログラミング（iPS化）を指標とすることで、BMP-Smadやこれまで同定したヒストン脱メチル化酵素Aの役割を評価し、SMAD-酵素Aの相互作用がリプログラミング効率に影響を与えることを示唆するデータを得た。
1）2）昨年度までの結果で、SMAD1と相互作用するヒストン脱メチル化酵素Aを同定し、結合部位がSMADのMH2ドメインであることを示した。この部位は、SMAD1/5-SMAD4のヘテロ複合体形成に重要であるが、DNA結合領域を持たず、標的遺伝子の転写調節に関与しない。また、SMAD1が結合することにより、酵素Aの機能を阻害することが予想され、生化学的手法を用いて確認した。
3）今回得られた知見が、未分化能・腫瘍形成能で果たす役割についての評価を行った。当初免疫不全マウスでの評価を行うことを計画していたが、免疫不全マウスの奇形腫形成能では評価が難しいと判断し、 MEF（マウス胚性線維芽細胞）からのリプログラミング（iPS化）効率を指標とした。
既にSMADがリプログラミングを促進することは報告されている。これまで、SMADが標的遺伝子を誘導することでリプログラミング効率を改善するとされていたが、MH2ドメインのみでもSMAD全長と同等のリプログラミング効率改善が認められた。従って、標的遺伝子の誘導を介さない、上記のSMAD（MH2）-酵素Aの関係が重要な役割を果たしていることが示唆された。
以上より、SMAD-酵素Aの関係が生体内で機能を果たしていることが示唆され、BMPが関係する腫瘍化の過程に重要である可能性が予想された。

Research Products

• [Presentation] JUNB governs a feed-forward network of TGF-beta signaling that aggravates breast cancer invasion (2019)
  • Author(s): Masato Morikawa, Anders Sundqvist, Jiang Ren, Eleftheria Vasilaki, Natsumi Kawasaki, Mai Kobayashi, Daizo Koinuma, Hiroyuki Aburatani, Kohei Miyazono, Carl-Henrik Heldin, Hans van Dam, Peter ten Dijke
  • Organizer: 11th AACR-JCA Joint Conference on Breakthroughs in Cancer Research: From Biology to Precision Medicine
  • Int'l Joint Research