2018 Fiscal Year Annual Research Report
Analysis of tumorigenesis by autophagy failure and centrosomal dysregulation.
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17K15613
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| Research Institution | Tokyo Medical and Dental University |
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Principal Investigator |
本田 真也 東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 助教 (90532672)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | オートファジー / がん |
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| Outline of Annual Research Achievements |
中心体は染色体を均等に分配する上で必須のオルガネラである。中心体数の制御に破綻が生じ中心体が過剰に存在すると、染色体の分離異常を促し、染色体の不安定性を介した発がんや腫瘍の悪性化が惹起される。中心体数の制御は主にユビキチン―プロテアソーム系により行われていることが知られているが、近年我々は新たに中心体数の制御にオートファジーが関与していることを報告した。オートファジーは中心体タンパク質を分解しており、オートファジーの不全は中心体タンパク質の異常な蓄積を引き起こし、結果として中心体数の増加につながる。本研究ではオートファジーによる中心体数制御が、発がんや腫瘍の悪性化に関与しうるかについて解析を行った。
まずオートファジーによる中心体数制御の破綻が発がんを促進するかについて、発がんモデルマウスとオートファジー不全マウスを交配することで解析を行った。その結果、オートファジー不全マウスとの交配により、通常よりはるかに早くがんが形成されることが明らかになった。また、オートファジー不全による中心体数の増加が腫瘍の悪性化を引き起こすかについて、マウスへの移植実験を用い解析を行った。腫瘍化MEF細胞に対して中心体タンパク質の発現抑制を行い、Xenograft後の腫瘍形成を解析した。その結果、中心体タンパク質の発現を抑制することで腫瘍の大きさが小さくなるだけでなく、腫瘍の形成率も低下することが明らかになった。ヒトがん細胞株においても同様の中心体数増加がみられるかを解析したところ、ある種のがん細胞群において中心体数の顕著な増加が認められた。さらにそれらにおいて中心体タンパク質の発現抑制を行うとXenograft後の腫瘍形成が抑制されることが確認された。
これらの結果から、オートファジーによる中心体制御機構の破綻は発がんや腫瘍の悪性化に貢献することが明らかになった。
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