2018 Fiscal Year Annual Research Report
Exome-wide association study for Marfan syndrome and related disorders
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17K15630
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| Research Institution | Yokohama City University |
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Principal Investigator |
水口 剛 横浜市立大学, 医学部, 講師 (90404996)
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2017-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | 遺伝医学 / Exome-wide 相関解析 / マルファン症候群 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
Exome-wide 相関解析を単一遺伝子病であるマルファン症候群（MFS）および類縁疾患に適用し、従来の家系をベースとした遺伝学解析では同定できなかった遺伝要因の探索を行った。単純なrare variant頻度の群間比較は検出力が弱いため、患者群および正常対照群のWhole Exome Sequencing (WES）データ（481 例）を用い、遺伝子単位で病的意義が高いと推定されるvariantが患者群において有意に集積する遺伝子を検討した（Burden test）。Burden test の結果、既知のMFS責任遺伝子FBN1 が検出されたが、これは遺伝子スクリーニングで見落とされたFBN1 変異の検出を示唆し、Burden test が遺伝要因の探索に有用であることが明示された。FBN1に加え、候補遺伝子としてMRF1 (仮名)が抽出された。MRF1はマウス胚発生期に神経系、心臓に特異的発現することが報告されておりヒトの成体においても大動脈特異的に発現が認められた(GTExデータベース)。またMRF1はPLI スコア、misZスコアにより、Loss-of-function変異やミスセンス変異に対して不寛容であることが示唆されており、有力な候補と考えて研究を継続している。患者で同定したMRF1レアバリアントのうち両親検体の協力が得られた家系についてはde novo 確認を実施した。また新たに15検体のMFSおよび類縁疾患の症例を集積しWES解析により7症例において既知遺伝子の病的バリアントを同定した。変異未同定の8症例についてはBurden test の患者群としてエントリーした。今後、同定されたMRF1バリアントについて機能解析による病原性評価が必要である。
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Research Products
(33 results)
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[Journal Article] MYRF haploinsufficiency causes 46,XY and 46,XX disorders of sex development: bioinformatics consideration2019
Author(s)
Hamanaka K, Takata A, Uchiyama Y, Miyatake S, Miyake N, Mitsuhashi S, Iwama K, Fujita A, Imagawa E, Alkanaq AN, Koshimizu E, Azuma Y, Nakashima M, Mizuguchi T, Saitsu H, Wada Y, Minami S, Katoh-Fukui Y, Masunaga Y, Fukami M, Hasegawa T, Ogata T, Matsumoto N.
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Journal Title
Human Molecular Genetics
Volume: 印刷中
Pages: 印刷中
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Loss-of-function and gain-of-function mutations in PPP3CA cause two distinct disorders2018
Author(s)
Mizuguchi T, Nakashima M, Kato M, Okamoto N, Kurahashi H, Ekhilevitch N, Shiina M, Nishimura G, Shibata T, Matsuo M, Ikeda T, Ogata K, Tsuchida N, Mitsuhashi S, Miyatake S, Takata A, Miyake N, Hata K, Kaname T, Matsubara Y, Saitsu H, Matsumoto N.
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Journal Title
Human Molecular Genetics
Volume: 27
Pages: 1421～1433
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] De novo truncating variants in PHF21A cause intellectual disability and craniofacial anomalies2018
Author(s)
Hamanaka K, Sugawara Y, Shimoji T, Nordtveit TI, Kato M, Nakashima M, Saitsu H, Suzuki T, Yamakawa K, Aukrust I, Houge G, Mitsuhashi S, Takata A, Iwama K, Alkanaq A, Fujita A, Imagawa E, Mizuguchi T, Miyake N, Miyatake S, Matsumoto N.
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Journal Title
European Journal of Human Genetics
Volume: 27
Pages: 378～383
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Biallelic COLGALT1 variants are associated with cerebral small vessel disease2018
Author(s)
Miyatake S, Schneeberger S, Koyama N, Yokochi K, Ohmura K, Shiina M, Mori H, Koshimizu E, Imagawa E, Uchiyama Y, Mitsuhashi S, Frith MC, Fujita A, Satoh M, Taguri M, Tomono Y, Takahashi K, Doi H, Takeuchi H, Nakashima M, Mizuguchi T, Takata A, Miyake N, Saitsu H, Tanaka F, Ogata K, Hennet T, Matsumoto N
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Journal Title
Annals of Neurology
Volume: 84
Pages: 843～853
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] RNA sequencing solved the most common but unrecognized NEB pathogenic variant in Japanese nemaline myopathy2018
Author(s)
Hamanaka K, Miyatake S, Koshimizu E, Tsurusaki Y, Mitsuhashi S, Iwama K, Alkanaq AN, Fujita A, Imagawa E, Uchiyama Y, Tawara N, Ando Y, Misumi Y, Okubo M, Nakashima M, Mizuguchi T, Takata A, Miyake N, Saitsu H, Iida A, Nishino I, Matsumoto N
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Journal Title
Genetics in Medicine
Volume: 印刷中
Pages: 印刷中
DOI
Peer Reviewed
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