The mechanism of gastric MALT lymphoma formation after H. suis infection via the activation of CXCL13

2018 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 17K15684
• Research Institution: Hokkaido University
• Principal Investigator: 山本 幸司 北海道大学, 医学研究院, 特任助教 (70608322)
• Project Period (FY): 2017-04-01 – 2019-03-31
• Keywords: Helicobacter suis / 胃MALTリンパ腫 / IFN-γ / IFNGR / 濾胞性樹状細胞 / CXCL13

Outline of Annual Research Achievements

Helicobacter suis (H. suis)は、ヒト胃MALTリンパ腫発症に関与しているグラム陰性細菌であり、感染マウスにおいては、その100%の確率で胃にMALTリンパ腫を発症することが知られている。近年、申請者は、H. suisをマウスに感染すると、H. suis感染後に誘導されるIFN-γならびにCXCL13の発現上昇が胃MALTリンパ腫を発症させる重要な遺伝子であることを明らかにしたが、それら2つの遺伝子発現と胃MALTリンパ腫発症との関連性を示す詳細なメカニズムは明らかにされていない。 申請者は、H. suis感染後の胃MALTリンパ腫内に存在する各々の細胞のCXCL13の発現について解析したところFDCに高い発現を認めた。また、同様に胃粘膜に浸潤した細胞上の遺伝子発現について網羅的に解析した結果、他の細胞に比べてFDC上でIFNGRの発現が亢進していることが明らかとなった。さらに、IFN-γの産生を介したFDCからのCXCL13産生と胃MALTリンパ腫発症との関連性を明らかにするためにCXCL13欠損マウスを用いてFDCならびに組換えIFN-γを投与しH. suis感染後の胃MALTリンパ腫形成を評価した。結果としてCXCL13欠損マウスではH. suis感染後の胃MALTリンパ腫が有意に抑制されていたが、FDCならびに組換えIFN-γを同時投与した群では胃MALTリンパ腫形成が回復されていた。一方で、胃MALTリンパ腫を構成する各々の細胞を精製し組換えIFN-γで刺激したところFDCにおいてCXCL13が産生されることが明らかとなった。これらのことからH. suis感染においては感染後に誘導されるIFN-γによるFDC上のIFNGRを刺激する結果、CXCL13産生を促進し、胃MALTリンパ腫の形成維持に機能していることが示唆された。