Elucidation of the acquisition mechanism of a long life in plasma cells

2018 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 17K15714
• Research Institution: Institute of Physical and Chemical Research
• Principal Investigator: 伊藤 亜里 国立研究開発法人理化学研究所, 生命医科学研究センター, 研究員 (90749772)
• Project Period (FY): 2017-04-01 – 2019-03-31
• Keywords: 形質細胞 / 長寿命形質細胞 / 骨髄 / MT / 組織特異的

Outline of Annual Research Achievements

一度感染症にかかれば二度と同じ感染症に罹患することがない、いわゆる免疫の獲得という現象から、我々は、「免疫記憶」というシステムが存在すると理解することができる。免疫記憶の柱の一つは、骨髄に存在する長期生存形質細胞である。抗原刺激を受けたB細胞は、脾臓やリンパ節の胚中心で、抗体を産生する短寿命の形質細胞に分化する。その後、一部の細胞が体内を循環して骨髄で、長期に維持される。骨髄の形質細胞ニッチは、IL-6やAPRILなどの形質細胞生存因子を分泌する好酸球や樹状細胞、それらの細胞を保持するCXCL12産生ストローマ細胞など、様々な細胞から構成されていることが知られているが、形質細胞自体の性質の変化は明らかではない。我々は、骨髄の形質細胞で脾臓に比べて発現が高い遺伝子として、セリンプロテアーゼ阻害因子であるSLPIと、亜鉛を結合するメタロチオネイン(MT)1とMT2を同定した。SLPIは、クラススイッチした形質細胞で発現が高いことがわかり、純粋に骨髄で発現が上昇しているとはいえない可能性があった。今年度はMT1とMT2について解析を行った。これらの遺伝子は、骨髄で発現量の相関が非常に高く、同一の遺伝子発現制御を受けている可能性が考えられた。さらに、MT1とMT２の発現はIgA型の形質細胞で、脾臓よりも骨髄で高かった。MT1,MT2高発現形質細胞の遺伝子発現を調べたところ、Flt1, Hmox１など、細胞のストレスを低下させる遺伝子群と発現の相関が高かった。最後に、形質細胞を骨髄及び脾臓から分取し、形質細胞の生存に重要なIL-6刺激をin vitroで行ったところ、骨髄形質細胞では変動がなかったのに対し、脾臓の形質細胞ではMT1とMT2の発現が上昇した。
これらの結果から、長寿命形質細胞は、骨髄環境内でIL-6などの生存刺激を受けてストレス耐性機能を獲得している可能性が考えられた。