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2017 Fiscal Year Research-status Report

マダニ感染に対する免疫獲得メカニズム解析

Research Project

Project/Area Number 17K15719
Research InstitutionTokyo Medical and Dental University

Principal Investigator

吉川 宗一郎  東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 助教 (10549926)

Project Period (FY) 2017-04-01 – 2019-03-31
Keywords獲得免疫 / 好塩基球 / マスト細胞 / マダニ / メモリーT細胞 / IL-3 / ヒスタミン / 感染症
Outline of Annual Research Achievements

マダニは宿主へ病原体を媒介させる、吸血性の外部寄生虫である。古くから、マダニに感染したことのある動物では、マダニに吸血されにくくなることが知られていたが、そのメカニズムの詳細は不明であった。近年我々は、この獲得免疫発揮には、マダニ感染局所への好塩基球浸潤とマスト細胞が必須であることを明らかにした。本研究では、好塩基球の浸潤メカニズムと、マダニ耐性発揮の分子メカニズムの解明に挑んだ。
<好塩基球浸潤メカニズムの研究概要>
マダニ感染局所への好塩基球浸潤は、初感染では見られないこと、T細胞欠損マウスでは2度目の感染(マダニ感染経験のある状態)でも観察されないことから、T細胞メモリーの関与が疑われた。そこで、T細胞欠損マウスへ様々なT細胞を移植したところ、好塩基球の浸潤を媒介するのはIL-3を産生するTh2タイプの抗原特異的CD4+メモリーT細胞であることを突き止めた。興味深いことに、このCD4+メモリーT細胞は皮膚常在制メモリーT細胞(TRM)の表現型を持っており、2度目の感染を行う前から既に皮膚に存在していることが分かった。つまり、マダニ初感染時にIL-3産生CD4+メモリーT細胞がTRMへと分化し、全身の皮膚へ分布することで、その後のマダニ感染にいち早く応答して好塩基球を浸潤させ、マダニを排除していることが分かった。
<マダニ体制発揮分子メカニズムの研究概要>
我々は、好塩基球やマスト細胞の分泌するメディエーターがマダニ体制発揮に重要と考えた。そこでヒスタミンに着目し、ヒスタミン合成酵素の欠損マウス(HDC-KO)ではマダニ耐性が見られないことを発見した。驚くことに、HDC-KO細胞の移植実験から、マダニ耐性にはマスト細胞のヒスタミンはほとんど関わっておらず、好塩基球のヒスタミンが重要であることを明らかにした。次年度では、さらなる詳細メカニズムを解明していく。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

本研究は「好塩基球の浸潤メカニズム解明」と「マダニ耐性発揮分子メカニズム」の解明を行っているが、前者の課題はすでにおおむね終了し、研究内容をまとめて国際学術雑誌へ投稿し、掲載された(Ohta. T. et al. Front. Immunol. 2017)。残る研究課題に関しても、当初の研究計画通りに順調にすすんでいるるため、平成30年度内に論文投稿も行える可能性が高い。

Strategy for Future Research Activity

本研究で行う予定の2つの課題のうち、1つはすでに終了しているため、平成30年度では「マダニ耐性発揮分子メカニズム」の解明をメインで行っていく。具体的には、ヒスタミン産生細胞の同定は行うことができたが、ヒスタミンがどのようにしてマダニ耐性発揮を行っているこのかが明らかにできていないので、このメカニズムを解明していく。
当初の計画では、ヒスタミンが血管内皮細胞に作用することで組織因子(TF)が産生され、これによりフィブリンの沈着がマダニ感染局所で生じ、吸血を阻害するものと予想していた。しかし、マダニ感染局所でTFの上昇、フィブリンの形成が確認されたものの、これらの経路を遮断してもマダニ耐性に変化がないことが最近の解析で分かってきた。そのため、今後はこの可能性以外のメカニズムも検討していく予定である。
具体的には、ヒスタミンと皮膚構造の変化を検討していく。最近の解析より、マダニ耐性発揮が見られるマウスの感染局所では、耐性が見られないマウス(初感染マウス、HDC-KO、好塩基球欠損マウス)と比べて表皮の状態や膠原組織の量も異なっていることが組織学的検討より判明している。今後はin vitro, in vivoの両方でその詳細を解明していく。
さらに、マダニ耐性にはなぜマスト細胞のヒスタミンが関与していないのかも検討していく。

  • Research Products

    (7 results)

All 2018 2017

All Journal Article (4 results) (of which Peer Reviewed: 4 results,  Open Access: 2 results) Presentation (3 results)

  • [Journal Article] How do basophils contribute to Th2 cell differentiation and allergic responses?2018

    • Author(s)
      Karasuyama Hajime、Miyake Kensuke、Yoshikawa Soichiro、Kawano Yohei、Yamanishi Yoshinori
    • Journal Title

      International Immunology

      Volume: 30 Pages: 391~396

    • DOI

      10.1093/intimm/dxy026

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Multifaceted roles of basophils in health and disease2018

    • Author(s)
      Karasuyama Hajime、Miyake Kensuke、Yoshikawa Soichiro、Yamanishi Yoshinori
    • Journal Title

      Journal of Allergy and Clinical Immunology

      Volume: 142 Pages: 370~380

    • DOI

      10.1016/j.jaci.2017.10.042

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Skin CD4+ Memory T Cells Play an Essential Role in Acquired Anti-Tick Immunity through Interleukin-3-Mediated Basophil Recruitment to Tick-Feeding Sites2017

    • Author(s)
      Ohta Takuya、Yoshikawa Soichiro、Tabakawa Yuya、Yamaji Kayoko、Ishiwata Kenji、Shitara Hiroshi、Taya Choji、Oh-hora Masatsugu、Kawano Yohei、Miyake Kensuke、Yamanishi Yoshinori、Yonekawa Hiromichi、Watanabe Naohiro、Kanuka Hirotaka、Karasuyama Hajime
    • Journal Title

      Frontiers in Immunology

      Volume: 8 Pages: -

    • DOI

      10.3389/fimmu.2017.01348

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Differential usage of COX-1 and COX-2 in prostaglandin production by mast cells and basophils2017

    • Author(s)
      Bando Tomoyuki、Fujita Setsuko、Nagano Naoko、Yoshikawa Soichiro、Yamanishi Yoshinori、Minami Masashi、Karasuyama Hajime
    • Journal Title

      Biochemistry and Biophysics Reports

      Volume: 10 Pages: 82~87

    • DOI

      10.1016/j.bbrep.2017.03.004

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Presentation] Prolonged Ca2+ influx via STIM2 is essential for cytokine-induced IL-4 production in basophil.2017

    • Author(s)
      Yoshikawa, S., Oh-hora, M., Miyake, K., Kawano, Yohei., Yamanishi, Y., Karasuyama, H
    • Organizer
      The 46th Japanese Society for Immunology 2017
  • [Presentation] Skin-resident memory CD4+ T cells play an essential role in acquired tick resistance through IL-3-mediated basophil recruitment2017

    • Author(s)
      OHTA Takuya, YOSHIKAWA Soichiro, YAMAJI Kayoko, ISHIWATA Kenji, TABAKAWA Yuya, KAWANO Yohei, YAMANISHI Yoshinori, WATANABE Naohiro, KANUKA Hirotaka, KARASUYAMA Hajime
    • Organizer
      The 46th Japanese Society for Immunology 2017
  • [Presentation] Histamine plays a critical role in acquired protective immunity against tick infestation2017

    • Author(s)
      TABAKAWA Yuya, OHTA Takuya, YOSHIKAWA Soichiro, YAMAJI Kayoko, ISHIWATA Kenji, KAWANO Yohei, YAMANISHI Yoshinori, WATANABE Naohiro, OHTSU Hiroshi, KANUKA Hirotaka, KARASUYAMA Hajime
    • Organizer
      The 46th Japanese Society for Immunology 2017

URL: 

Published: 2018-12-17  

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