2018 Fiscal Year Annual Research Report
Elucidation of the pathogenesis of pulmonary arterial hypertension and an approach to develop a new therapy
Project/Area Number |
17K15739
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Research Institution | National Center for Global Health and Medicine |
Principal Investigator |
生谷 尚士 国立研究開発法人国立国際医療研究センター, その他部局等, 研究員 (40513718)
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Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2019-03-31
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Keywords | 2型自然リンパ球(ILC2) / Interleukin-5 / Interleukin-33 / 好酸球 |
Outline of Annual Research Achievements |
本研究目的はヒトの難病である肺動脈性肺高血圧症(PAH)に至る肺動脈肥厚のメカニズムの解明である。研究代表者は独自に動物モデルを構築し、2型自然リンパ球(ILC2)と好酸球が起点となる新たな発症メカニズムを本研究期間初年度に報告した。その後研究をさらに発展させ、ILC2から産生されるインターロイキンー5(IL-5)のレセプターを標的とする抗体によって肺動脈肥厚が顕著に抑制されることを報告した。 2018年度は肺動脈肥厚に関与する遺伝子の同定に係る研究を行った。研究代表者の動物モデルはIL-33の長期間の投与を行うが、それに伴い発現上昇を示した複数の候補遺伝子を選定した。肺動脈肥厚はILC2の肺動脈周囲への集積が発端となると考えられるため、特に細胞の移動に係る遺伝子に着目し解析した。その結果、一部のインテグリン分子がIL-33の投与によって著しく上昇するすることを突き止めた。フローサイトメトリー法で解析したところ、ILC2上のインテグリン分子が大きく変動することを確認した。発現上昇を示したインテグリンの機能阻害抗体を投与し、肺動脈肥厚を誘導した結果、肥厚血管が著減していた。同時に肺組織のILC2と好酸球の浸潤も有意に抑制されていた。当該インテグリンが肺動脈肥厚に係るとの報告は無く、発症メカニズムの解明につながる新たな発見である。 インテグリン分子以外の候補遺伝子に係る研究も進捗した。当該遺伝子に関しては遺伝子欠損マウスを作出し検討した。遺伝子欠損マウスにIL-33を投与し、肺動脈肥厚を観察したところ、肥厚血管の増加が確認された。また肺組織のILC2と好酸球も有意に増加してた。したがってこの遺伝子はILC2細胞の浸潤・炎症を抑制することで、肺動脈肥厚を抑える働きがあることが示唆された。これにより発症メカニズムの解明の進展が期待される。
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Research Products
(1 results)