2018 Fiscal Year Research-status Report
神経炎症に着目した薬物依存形成・再発分子機構の解明
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17K15758
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| Research Institution | Wakayama Medical University |
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Principal Investigator |
雑賀 史浩 和歌山県立医科大学, 医学部, 助教 (10644099)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | コカイン / CPPテスト / 薬物依存 / ケモカイン / 再発 / メタンフェタミン / ミクログリア |
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| Outline of Annual Research Achievements |
著名人の薬物犯罪に関する事件が頻繁に報道され、その乱用が身近な社会問題となりつつある昨今、国民が安心・安全な生活を送れるように薬物依存者の乱用防止が急務の課題である。我々はこれまで炎症性メディエーター、とりわけケモカインCCL2、CCL7、CXCL1の薬物（メタンフェタミン、コカイン）依存形成期における関与について報告を行ってきた。
本年度はまず一つ目の課題としてケモカインを中心とした炎症性メディエーターを制御することで乱用薬物の再燃・再発を抑制可能か否かについての実験を進めるために必須の動物モデルの作成に取り組んだ。CPP 法を用い、まずは①通常のコカイン精神的依存形成マウスを作成し、②一定期間休薬しコカインによる場所嗜好性を消失させた後に、③少量のコカインにより場所嗜好性の再燃・再発を生じる、行動実験モデルを確立した。この際、②の場所嗜好性消失操作時におけるケモカイン受容体CCR2拮抗薬の併用は、場所嗜好性消失期間の短縮させることは出来なかった。
もう一つの課題としては、新規の依存形成関与因子の探索およびこれまで報告してきたケモカインに関する実験のさらなる展開である。コカイン精神依存形成期のマウス側坐核、前頭前皮質におけるDNAマイクロアレイやリアルタイムPCRより、CCL5やいくつかのP2X受容体発現増加を確認した。CCL2は、ミクログリアやアストラサイトの活性化因子としても知られている。リコンビナントCCL2を脳室内投与すると、側坐核、前頭前皮質においてiba1陽性ミクログリアの活性化が認められた。また、CPPテストにおけるメタンフェタミン精神依存形成マウスに対し、ミクログリア阻害薬であるミノサイクリンを用いることで、メタンフェタミンによる場所嗜好性の増加が抑制されたことから、CCL2を介するミクログリア精神依存形成機構が示唆された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
期間における主目標は、乱用薬物による場所嗜好性の再燃・再発行動薬理学的実験モデルを確立することである。この一連のモデル作成には1か月を越える連日処置が必要であり、例数の確保には、想定以上の労力および日数を要する。
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| Strategy for Future Research Activity |
最終年度は、乱用薬物休薬後の再発期における炎症性メディエーターの発現について検討を行うとともに、再発期におけるケモカイン受容体CCR2拮抗薬および他のケモカイン受容体（CXCR2、CCR5など）の効果も評価していく。また、現在当教室では、マクロファージおよびミクログリア特異的にGiまたはGq-DREADDを誘導可能なマウスを導入または導入予定しているため、これらを用いることで乱用薬物における精神的依存形成および再燃・再発期におけるミクログリアの関与についてもより特異的な検討を行う。
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| Causes of Carryover |
本年度は新たなマウス系統を導入する予定としているため、若干繰り越しとなるよう計画した。
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